Biodisponibilitatea si absortia medicamentelor

BIODISPONIBILITATEA SI ABSORTIA MEDICAMENTELOR

Biodisponibilitatea este un parametru specific fiecarui medicament exprimat prin cantitatea de substanta activa eliberata dintr-o forma farmaceutica si absorbita in circulatia sistemica si viteza cu care substanta activa ajunge la locul de actiune realizand concentratia plasmatica si manifestandu-si efectul terapeutic .

Absortia medicamentelor este etapa de trecere a substantei active dizolvate de la locul de administrare in sange . Aceasta este influentata de calea de administrare .

Principalele cai de administrare sunt :

1. cai naturale :
• calea orala (p.o.)
• calea sublinguala
• calea rectala
• calea respiratorie
• calea oculara
• calea intravaginala
• calea uretrala
• calea cutanata

2. cai artificiale - parenterale - injectabil ( gr. Para-enteron = in afara intestinului )

• cai intravasculare ( intravenoasa , intraarteriala , intracardiaca )
• cai extravasculare ( subcutanata , intramusculara )
• cai intraseroase ( intraperitoneala , intrapleurala , intrapericardica , intraarticulara , intrarahidiana , intraventriculara )
• calea intraosoasa

VARIATIA ABSORTIEI UNUI MEDICAMENT IN FUNCTIE DE

FORMA FARMACEUTICA ADMINISTRATA

Biodisponibilitatea unui principiu activ dintr-o forma farmaceutica se determina practice in raport cu concentratia de substanta absorbita dintr-o forma care cedeaza cel mai rapid medicamentul .

Pentru formele farmaceutice orala , in care principiul active este prezentat alaturi de adjuvanti la care se adauga tehnologia de fabricatie , biodisponibilitatea se studiaza comparativ cu :

• principiul activ in pulbere
• principiul activ in pulbere asociat cu adjuvanti
• si cu principiul activ adus in solutie .

Procentul de substanta activa pusa la dispozitia organismului se stabileste fie prin dozarea sanguina a substantei la diferiti timpi de la dministrare , fie prin determinarea efectului therapeutic .

Obiectivul lucrarii :

• studentii trebuie sa cunoasca principalii parametri farmacocinetici
• sa cunoasca formele farmaceutice ale medicamentelor
• sa-si insuseasca notiuni de farmacocinetica generala

Materiale :

• trei sobolani masculi
• fenobarbital sodic:

solutie 0,5 % ( I )

suspensie 0,5 % ( II ) , ( preparata prin triturarea comprimatelor la mojar , unde exista substanta activa alaturi de excipientii folositi la comprimare )

• trei clopote de sticla , un cronometru
• seringa de 0,5 ml , ac de gavaj pentru sobolani , pense ( koher , pensa anatomica )

Metoda :

Animalele cantarite se introduce individual sub clopotele de sticla . Se calculeaza cantitatea necesara de substanta activa din formele farmaceutice respective ( I , II , III ) astfel incat sa se administreze 50 mg/kg corp fenobarbital .

Toate administrarile se fac oral de 1 ml apa .

Se noteaza :

• timpul administrarii
• latenta ( timpul scurs de la administrare si pana la instalarea efectului )
• durata somnului

Rezultate :

Datele obtinute sunt grupate intr-un table si reprezentate grafic : pe abscisa - sunt notate formele farmaceutice testate , iar oe ordonat4 - timpul exprimat in minute .

Tabel nr. 3. Variatia absortiei unui medicament in functie de forma farmaceutica administrate

Timp ( min.)

Forma farmaceutica

Fig. 3. Exprimarea grafica a latentei si durata somnului ( in minute ) a fenobarbitalului dupa administrarea orala la sobolan , in diferite forme farmaceutice .

Se observa o deosebire neta in latenta fenobarbitalului , data de cele trei forme administrate , ea crescand in ordinea :
forma I > II > III

solutie > suspensie > comprimat

De asemenea , se observa o deosebire in durata somnului care creste in ordinea :

forma I < II< III

solutie < suspensie < comprimat

Discutia rezultatelor si concluzii :

O substanta medicamentoasa administrata oral , sub diferite forme farmaceutice , realizeaza efecte farmacodinamice de intensitate si durata diferita .

Factorii determinanti sunt multiplii , constantele fizico-chimice ale substantei , prezenta adjuvantilor ca si tehnologia de fabricatie a formei farmaceutice respective .

Realizarea obiectivului :

• studentii si-au insusit notiuni de farmacocinetica generala
• au inteles particularitatile administrarii substantelor administrate in diferite forme farmaceutice

Teme :

• explicati cum influenteaza constantele fizico-chimice biodisponibilitatea unei substante medicamentoase mentionand consecintele practice .
• enumerate factorii care permit evaluarea potentialului terapeutic al unui medicament
• definiti biodisponiblitatea si absortia

VARIATIA VITEZEI ABSORTIEI UNUI MEDICAMENT IN

FUNCTIE DE CALEA DE ADMINISTRARE

Obiectivul lucrarii :

• studentii trebuie sa cunoasca principalele cai de administrare
• sa cunoasca variatia vitezei de absortie a substantelor in functie de calea de administrare

Folosind conditii experimentale identice dar variind calea de administrare a unei substante , se poate demonstra daca acest factor influenteaza actiunea substantei utilizate .

Materiale :

• 4 soareci
• Solutie de strictina nitrica 1/5000
• 5 vase de sticla , seringi de 1 ml , 2 ml
• Ac pentru gavaj la soarece

Metoda :

Se aseaza pe masa de experienta 5 vase de sticla de aceasi capacitate . In fiecare vas se introduce cate un soarece , toate animalele avand aceasi greutate .

Se urmareste comportamentul general , motilitatea spontana , raspunsul motor la lovirea vaselor cu un instrument de metal sau cu mana .

Se administreaza cate 0,5 ml solutie strictina nitrica 1/5000 , la fiecare animal pe alta cale : intravenos , intraperitoneal , intramuscular , subcutanat , oral .

Se observa aparitia hiperreflectivitatii si a convulsiilor prin aplicarea repetata a unor stimuli externi .

Rezultate :

Cu toate datele obtinute se alcatuieste un table si un grafic in care pe abscisa se noteaza caile de administrare iar pe ordonata timpul ( in minute ) scurs de la administrarea strictinei pana la aparitia hiperreflexivitatii si convulsiilor .

Acest timp creste in ordinea :

Calea intravenoasa < intraperitoneala < intramusculara < subcutanata < orala

Discutia rezultatelor :

Strictina administrata pe diferite cai este transportata prin sange si se distribuie in tot organismul , actionand indeseobi ca un excitant medular .

Timpul de latenta , adica timpul scurs de la administrarea substantei pana la aparitia hiperreactivitatii medulare si apoi a convulsiilor este dat de suma :
L=A + T + D

In care :

• A = timpul necesar absortiei
• T = timpul necesar transportului prin sange
• D = timpul de difuziune pana la locul unde actioneaza substanta .

In experienta noastra T si D pot fi considerate constante , intrucat s-a lucrat cu aceasi substanta , pe animale de aceasi specie si de aceasi greutate .

Timpul de latenta este influentat in mod hotarator de timpul necesar absoertiei . Cum acest timp de latenta a fost net deosebit la cele 5 animale si cum singura variabila care a intervenit in experienta noastra a fost calea de administrare , se poate deduce ca viteaza de absortie a aceleasi substante este variabila fiind influentata de calea de administrare .

Tinand seama ca prin introducerea substantei direct in sange ( administrarea intravenoasa ) timpul necesar absortiei este redus la zero , se poate afrma ca :

L = T + D

Pornind de la aceasta egalitate s-ar putea calcula timpul necesar absoertiei dupa administrare pe cai diferite .

Concluzii :

Viteza absortiei unui medicament este influentata de calea de administrare . Aceasta viteza creste in ordinea :

Calea orala < subcutanata < intramusculara < intraperitoneala < intravenoasa

Teme :

• Explicati de ce substanta administrata pe cai diferite se absoarbe cu viteze diferite . Mentionati care sunt consecintele practice ale acestui fenomen
• Explicati mecanismele care intervin . Indicati aplicatiile clinice ale obsevatiilor facute

ABSORTIA MEDICAMENTELOR PE CALE CUTANATA

Calea cutanata se utilizeaza pentru efectele locale sau sistemice .

Absortia medicamentelor se realizeaza la nivelul foliculului pilos si al glandelor sudoripare ; se pot absorbi in proportie redusa si la nivelul epidermului , care in mod fiziologic este o bariera pentru absortie .

Stratul adipos subcutanat reprezinta un loc de ,, retentie " a substantelor liposolubile .

ABSORTIA MEDICAMENTELOR PRIN PIELE LA BROASCA

Obiectivul lucrarii :

• Studentii trebuie sa cunoasca particularitatile cai cutanate de administrare a medicamentelor
• Sa cunoasca factorii care influenteaza absortia pe aceasta cale de administrare
• Sa cunoasca toate caile de administrare a medicamentelor , avantajele si dezavantajele acestora

Material si metoda :

• 2 broaste
• Solutie de strictina sulfurica 0,25%
• Solutie cloroformata 5

Se verifica starea initiala a animalelor , reflectivitatea , motilitatea si comportamentul , pozitia corpului .

Animalele se introduc in doua pahare Berzelius continand volume egale din cele doua solutii mentionate .

Pentru a evita absortia orala , nivelul lichidului nu trebuie sa depaseasca extremitatea cefalica a animalelor .

Se lasa in contact cu solutiile timp de 15 minute , urmarind periodic modificarile aparute .

Rezultate :

Dupa administrare se observa :

• Pentru strictina :

cresterea reflectivitatii , agitatie motorie

contracture musculare isolate apoi generalizate , convulsii tonice si tetanice

• Pentru chloroform:

scaderea reflectivitatii , hipomotilitate urmata de adinamie

modificarea pozitiei corpului

somn superficial urmat de anestezie generala

Efectele apar mai rapid in cazul cloroformului .

Discutii :

Strictina este un excitant a SNC , apa cloroformata are efect deprimant SNC .

Cele doua substante administrate s-au absorbit pe cale cutanata , au produs efectele sistemice caracteristice .

Efectele se instaleaza mai rapid in cazul cloroformului datorita lipofiliei crescute in raport cu strictina .

Concluzii :

Aceste substante se pot aplica la nivel cutanat pentru aparitia efectelor sistemice deoarece se pot absorbi la acest nivel . Viteza de absortie si de aparitie a efectelor este influentata insa de lipofilia substantei respective .

ABSORTIA MEDICAMENTELOR PE CALE OCULARA

Deoarece la acest nivel este posibila absortia medicamentelor , calea oculara poate fi utilizata pentru obtinerea efectului local , la nivelul mucoasei conjuctivale , cat si pentru actiunea in profunzime asupra segmentelor globului ocular .

Uneori substantele aplicate local se pot absorbi sistemic , dand nastere efectelor caracteristice .

ABSORTIA ATROPINEI LA NIVELUL MUCOASEI

CONJUCTIVALE LA IEPURE

Obiectivul lucrarii :

• studentii trebuie sa cunoasca particularitatile cai oculare de administrare a medicamentelor
• sa cunoasca factorii care influenteaza absortia pe aceasta cale de administrare

Materiale si metode :

• un iepure alb
• solutie de sulfat de atropina 1 %

Se verifica starea initiala a animalului , reflectivitatea , motilitatea si comportamentul , pozitia corpului , dupa care se introduce intr-o cutie de contentie .

Se masoara diametrul pupilar apoi se determina reflexul pupilar prin proiectarea luminii unui bec de la o distanta de 20 cm fata de ochi .

In sacul conjuctival al unui ochi se instileaza 1-2 picaturi din solutia de sulfat de atropina .

Dupa 15 minute se repeat masurarea diametrului pupilar si se determina reflexul pupilar ( de adaptare la lumina ) .

Rezultate :

Dupa aplicarea stimulului luminos se produce mioza ( diminuarea diametrului pupilar) .

Dupa aplicarea solutiei de sulfat de atropina 1% la nivelul mucoasei conjuctivale se observa o crestere a diametrului pupilar .

Aplicand din nou stimul luminos , ochiul nu se mai adapteaza la lumina , diametrul pupilar ramanand nemodificat .

Discutii :

Ochiul se adapteaza la intensitatea luminoasa printr-un proces de mioza .

Dupa aplicarea substantei in sacul conjuctival apar efectele locale caracteristice : mioza , cicloplegie , cresterea presiunii intraoculare , fotofobie .

Concluzii :

Atropina aplicata la nivelul mucoasei conjuctivale se absoarbe si actioneaza local asupra segmentelor globului ocular prin mecanism parasimpatolitic .

ABSORTIA NICOTINEI LA NIVELUL MUCOASEI

CONJUCTIVALE LA COBAI

Obiectivul lucrarii :

• studentii trebuie sa cunoasca particularitatile cai oculare de administrare a medicamentelor
• sa cunoasca factorii care influenteaza absortia pe aceasta cale de administrare

Materiale si metode :

• un cobai
• solutie de nicotina pura

Se verifica starea initiala a animalului , reflectivitatea , motilitatea si comportamentul , pozitia corpului , dupa care se instileaza in sacul conjuctival al unui ochi o picatura din solutia de nicotina .

Se urmaresc modificarile care apar .

Rezultate :

Initial apare o reactie locala iritativa la nivelul ochiului tratat manifestat prin grataj , clipire , lacrimare .

Ulterior apar fenomenele generale caracteristice nicotinei : agitatie motoriz , tremuraturi , polipnee marcata , contracture musculare spastice , convulsii tonici-clonice , uneori moartea animalului .

Discutii :

Nicotina aplicata la nivelul mucoasei conjuctivale se absoarbe in circulatia generala si va determina efecte sistemice caracteristice .

ABSORTIA MEDICAMENTELOR PE CALE PULMONARA

La nivel pulmonar medicamentele sunt utilizate in special pentru efectul local . Pot fi administrate gaze , lichide volatile , aerosoli . Pentru efectul sistemic substantele se administreaza in scop anestezic ( exemplu : anestezicele generale inhalatorii ) .

ABSORTIA ETERULUI ETILIC PE CALE PULMONARA

LA SOARECE

Obiectivul lucrarii :

• studentii trebuie sa cunoasca particularitatile cai pulmonare
• sa cunoasca factorii care influenteaza absortia pe aceasta cale de administrare
• sa-si insuseasca notiuni de farmacodinamie generala

Materiale si metode :

• un soarece
• eter etilic

Se verifica starea initiala a animalului , reflectivitatea , motilitatea si comportamentul , pozitia corpului , dupa care se introduce sub un clopot de sticla alaturi de un tampon imbibat cu 5 ml eter etilic .

Rezultate :

Dupa introducerea animalului in mediul cu eter se observa modificarile aparute .

La nivel local apar iritatie , grataj la nivelul mucoasei nazale .

Apar apoi agitatia motorie si polipneea , scaderea gradata a reflexivitatii animalului cu aparitia tulburarilor de echilibru ( mers ebrios ) .

In final animalul intra in starea de anestezie generala caracterizata prin pierderea constientei , somn profound , pierderea sensibilitatii dureroase .

Daca animalul este scos din mediul cu eter se observa revenirea gradata din anestezia generala . In cazul contactului prelungit cu eterul etilic animalul moare .

Discutii :

Dupa administrarea eterului pe cale inhalatorie , apar initial efectele locale iritative si apoi efectele sistemice , fiind parcurse perioadele si fazele caracteristice anesteziei generale : perioada de inductie si perioada de anestezie propriu-zisa .

Daca se prelungeste contactul animalului cu anestezicul general , se ajunge in perioada toxica a anesteziei generale cu deprimarea severa a centrului respirator bulbular .

Concluzii :

Eterul etilic , anestezic general inhalator , deprimant al SNC , s-a absorbit la nivelul caii pulmonare , a trecut in sange si a produs efectele sistemice caracteristice .

ABSORTIA MEDICAMENTELOR PE CALE DIGESTIVA

Pe cale digestiva substantele medicamentoase se administreaza pentru efectul local sau sistemic . Absortia se realizeaza la nivelul gastric in cazul acizilor organici slabi sau la nivel intestinal in cazul bazelor slabe .

Factorii fiziologici care influenteaza absortia sunt pH-ul local , motilitatea si timpul de golire , sistemele enzimatice din mediul gastric , respective intestinal , circulatia venoasa la acel nivel .

Primul pasaj ( intestinal , hepatic sau pulmonar ) influenteaza absortia prin aparitia efectelor utile , atunci cand prin biotransformarea substantei chimice inactive apar produsi active , sau , negativa , cand biotransformarea substantei chimice inactive apar produsi activi , sau negative , cand biotransformarea este in sensul inactivarii , in al doilea caz utilizarea cai orale fiind contraindicate .

ABSORTIA STRICNINEI PE CALE DIGESTIVA LA SOARECE

Obiectivul lucrarii :

• studentii trebuie sa cunoasca particularitatile cai orale de administrare a medicamentelor
• sa cunoasca factorii care influenteaza absortia pe aceasta cale de administrare
• sa cunoasca toate caile de administrare a medicamentelor , avantajele si dezavantajele acestora

Materiale si metode :

• un soarece
• solutie de sulfat de stricnina 5%

Se verifica starea initiala a animalului , reflectivitatea , motilitatea si comportamentul , pozitia corpului .

Se administreaza oral , prin gavaj , 0,5 ml din solutia de sulfat de stricnina urmarind modificarile care apar .

Rezultate :

Stricnina , excitant de tip medular al SNC , administrata prin gavaj se absoarbe la nivel digestive , trece in sange si produce efecte sistemice caracteristice .

La doze toxice efectul sau excitant se extinde si asupra altor segmente ale SNC .

Concluzii :

Medicamentele administrate oral se pot absorbi la nivel gastric si / sau intestinal , producand efecte sistemice caracteristice . Absortia poate fi influentata de factori care depind de organism si de interactiunile cu alimentele .

INFLUENTA MODIFICARII PH-ULUI GASTRIC ASUPRA

ABSORTIEI STRICNINEI

Traversarea membranelor biologice de catre substantele medicamentoase este influentata de o serie de factori , dintre care amintim pH-ul mediului .

Modificarile acestuia pot influenta in sens pozitiv sau negativ procentul de substanta absorbita , care se reflecta in variatia intensitatii si a duratei actiunii farmacodinamice .

Obiectivul lucrarii :

• studentii trebuie sa cunoasca principalii factori care influenteaza absortia unui medicament
• sa observe modificarile aparute in timpul absortiei unui medicament , in functie de pH-ul gastric

Materiale :

• trei broaste aproape egale sa marime
• eter etilic
• ser fiziologic
• stricnina solutie 1 %
• solutie acid clorhidric 0,1 %
• solutie bicarbonat de sodiu 5 %
• clopote de sticla , vata , masa de contentie
• ace pentru fixarea animalelor , foarfeca , pensa

Metoda :

Se narcotizeaza usor cu eter etilic , sub clopot de sticla , pe rand cele trei broaste . Se injecteaza in stomac la fiecare animal urmatoarele solutii :

• broasca nr. 1 : 0,2 ml solutie NaCl 9 % si apoi 0,5 ml solutie de stricnina 1 %
• broasca nr. 2 : 0,2 ml solutie HCl 0,1 % si apoi 0,5 ml solutie de stricnina 1 %
• broasca nr. 3 : 0,2 ml solutie NaHCO₃ 5 % si apoi 0,5 ml solutie de stricnina 1 %

Se noteaza timpul scurs de la injecatrea solutiilor pana la aparitia hiperrreflectivitatii si a convulsiilor .

Rezultate :

Valorile obtinute se inscriu intr-un table , se alcatuieste un grafic notand pe abscisa cele trei animale luate in experienta , iar pe ordonata timpul in minute necesar aparitiei hiperreflectivitatii si convulsiilor .

Se observa o neta diferenta intre timpii necesari aparitiei hiperreflectivitatii si a convulsiilor in cele trei situatii :

• fata de animalul martor ( 1 ) acest tip este :

• crescut la animalul care a primit HCl 0,1 %
• diminuat la cel care a primit NaHCO₃ solutie 1 %

Tabel nr. 4 . modificarea absortiei stricninei prin variatii ale pH-ului gastric la broasca

Discutia rezultatelor si concluzii :

Alcalinizarea continutului stomacului la broasca a favorizat absortia stricninei , fapt constatat prin aparitia mai rapida a hiperreflectivitatii si a convulsiilor , datorita caracterului sau alcalin ( alkaloid a carui reactie alcalina este data de prezenta gruparilor aminice ) .

Tema : discutati valoarea pentru terapeutica a cunoasterii influentei pH-ului mediului in absortia medicamentelor.

INFLUENTA AGENTILOR DE DISPERSIE SI A ADJUVANTILOR

ASUPRA ABSORTIEI DIGESTIVE A CLORALHIDRATULUI

Avand in veder actiunea iritanta a cloralhidratului asupra mucoaselor , solutiile respective se prepara in farmacie cu ajutorul mucilagiilor de guma arabica . Experimental se pot determina modificarile aduse in absortia digestiva a acestei substante in functie de prezenta unor agenti de dispersie , care cresc vascozitatea solutiei sau care actioneaza ca agenti tensioactivi ca si in prezenta unor agenti absorbanti , prin testarea efectului terapeutic .

Material :

• 4 soareci
• Solutie 1 % cloralhidrat in mucilagiu de guma arabica
• Solutie 1 % cloralhidrat in lauril sulfat de sodiu
• Solutie 1 % cloralhidrat triturate cu 0,5 g % talc in apa
• Clopote de sticla , seringa de 1 ml , ac de gavaj pentru soareci , cronometru

Metoda :

Cele 4 animale cantarite in prealabil primesc prin administrare orala , una din solutiile amintite , astfel incat sa se administreze cloralhidrat 100 mg/kg . Se noteaza timpul administrarilor cat si durata somnului .

Rezultate :

Timpii obtinuti se noteaza intr-un tabel

Tabel nr. 5. Variatia duratei somnului la soareci in functie de prezenta unor agenti de dispersie sau a unor adjuvanti

Durata somnului este variabila , mai mare pentru soarecele care a primit cloralhidrat laurel de sodiu , urmat de cel cu substanta in mucilagiu , in apa si in final cel care a primit solutia de cloralhidrat in care era prezent si talcul .

Discutii si concluzii :

Agentii tensioactivi favorizeaza in general absortia digestiva a substantelor , modificarea vascozitatii formelor medicamentoase , iar prezenta unui adsorbant ( care intra de obicei in compozitia unei forme farmaceutice orale ) intarzie absortia acestora .

ABSORTIA FENOBARBITALULUI PE CALE DIGESTIVA

LA SOARECE

Obiectivul lucrarii :

• Studentii trebuie sa cunoasca particularitatile cai orale de administrare a medicamentelor
• Sa cunoasca factorii care influenteaza absortia pe aceasta cale de administrare

Materiale si metode :

• Un soarece
• Solutie de fenobarbital 10 %

Se verifica starea initiala a animalului , reflectivitatea , motilitatea si comportamentul , pozitia corpului .

Se administreaza oral , prin gavaj , 0,5 ml din solutia de fenobarbital urmarind modificarile care apar .

Rezultate :

Dupa administrarea solutiei de fenobarbital se observa scaderea gradata a reflectivitatii si motilitatii , contracture musculare spestice isolate , ulterior generalizate , convulsii tonice si tetanice , posibil moartea animalului .

Deosebirile constau in timpul diferit de instalare a efectelor pentru fiecare dintre cele patru animale .

Discutii :

Stricnina , excitant de tip medular al SNC , produce efecte sistemice caracteristice indiferent de calea de administarare .

La doze toxice efectul sau excitant se extinde si asupra altor segmente ale SNC .

Calea intravenoasa este cea mai rapida deoarece administrarea substantei se face direct in sange . Calea subcutanata este cea mai lenta datorita vascularizatiei reduse la acest nivel .

Concluzii :

Medicamentele administrate parenteral produc efecte sistemice caracteristice , viteza de absortie fiind influentata de calea de administrare cat si de gradul de vascularizatie al tesutului respectiv .

Fig. nr.4. Principalele cai de metabolizare ale medicamentelor