Anticonvulsivante

ANTICONVULSIVANTE

Convulsiile sunt contactii violente si repetate ale muschilor striati, localizate sau generalizate, provocate de descarcari anormale si necontrolate ale unui numar mare de impulsuri, din neuronii cerebrali.

Exista doua tipuri de convulsii:

convulsii clonice: contractii musculare bruste, scurte, ritmice, cu pastrarea coordonarii intre contactia muschilor agonisti si relaxarea celor antaganosti.

tonice sau tetanice: contractii generalizate violente, atat a agonistilor, cat si a antagonistilor, lipsind coordonarea intre agonisti si antagonisti.

Epilepsia (boala epileptica) este o afectiune neurologica ce se caracterizeaza prin disritmie neuronala paroxistica, cu descarcari anormale hipersincrone excesive, spontane, ale neuronilor corticali si cu tulburarea starii de cunostinta. Aceste tulburari apar si dispar brusc, au o durata de timp variabila si au tendinta de repetare, tulburari care sunt definite mai corect ca atacuri epileptice sau convulsii.

Criza epileptica este o forma de manifestare a unei stari anormale a creierului, determinata de un dezechilibru intre fenomenele de excitatie si inhibitie la nivelul unor agregate neuronale, localizate in substanta cenusie a cortexului cerebral. Dezechilibrul are ca rezultat o descarcare excesiva, sincrona si indelungata a acestor agregate neuronale. Paroxismul poate ramane cantonat in populatia neuronala in care a debutat sau poate antrena in aceasta activitate si alte zone cerebrale. Criza poate sa prezinte manifestari motorii, senzitive, senzoriale, vegetative sau psihice, in mod izolat sau in diferite combinatii in functie de zona cerebrala cuprinsa in paroxismul epileptic.

Accesul convulsiv prezent la o persoana nu inseamna automat ca sufera de epilepsie. Spre deosebire de criza de epilepsie, accesul convulsiv cu care face diagnostic diferential, reprezinta un mod de reactie normala a creierului la diferiti excitanti exogeni sau endogeni de intensitate mare (anemie cerebrala tranzitorie, electrosoc, hipoglicemie). Accesul convulsiv al creierului normal apare numai in prezenta factorului agresiv si dispare odata cu eliminarea acestuia.

Epilepsia poate fi clasifiacata in trei tipuri principale:

1. Epilepsia majora (grand mal): caracterizata prin descarcari neuronale masive produse la nivelul tuturor ariilor cerebrale, transmise uneori pana la nivelul maduvei spinarii cu declansarea de crize tonice generalizate la nivelul intregului corp. Frecvent, in timpul acestor crize pacientul isi musca limba sau isi inghite limba si respira cu dificultate, iar uneori  se observa aparitia cianozei. De asemenea, impulsurile transmise de la creier spre organele viscerale declanseaza frecvent actul mictiunii si al defecatiei.

2. Absenta epileptica (petit mal): se caracterizeaza prin episoade de inconstienta (sau de constienta diminuata) cu durata de 3-30 secunde, in timpul carora pacientul pezinta contractii musculare fasciculare, de obicei in regiunea capului, in special miscari de clipire.

3. Epilepsia focala: poate implica aproape orice zona a crebrala, cel mai adesea fiind cauzata de o leziune organica sau de o anomalie functionala localizata:

arie de tesut cicatriceal la nivel crebral;

tumora ce comprima o anumita zona cerebrala;

arie distrusa de tesut cerebral;

afectarea congenitala a unor circuite nervoase locale.

Acidul gama-amino-butiric (GABA)

Este unul dintre neuromediatorii centrali inhibitori, gasindu-se in concentratii mari in substanta cenusie.

Sinteza are loc prin decarboxilarea acidului glutamic implicat in metabolismul oxidativ al hidrocarbonatilor la nivelul sistemului nervos central. Inactivarea are loc prin transaminare sub actiunea GABA-transaminazei.

GABA determina efecte inhibitoare la nivelul scoartei, al nucelilor amigdalian si caudat. Eliberat de axonii celulelor Purkinje, determina inhibitia neuronilor din nucleul Deiters. Actioneaza la nivelul menbranei postsinaptice determinand hiperpolarizare si potentiale inhibitoare prin cresterea conductantei pentru ionii Cl (receptorii pentru GABA sunt cuplati cu canale de clor, activarea acestor receptori producand influxul ionilor de clor in interiorul celulei neuronale  cu inhibitia acesteia).

Glutamatul

Este transmitator excitator major de la nivelul creierului. Aproape toate celulele cerebrale au receptori care ii raspund. Exista 4 tipuri de receptori pentru glutamat; ei raspund si controleaza canalele cationice cu conductanta mare care sunt permeabile la Ca , Na , K . Majoritatea neuronilor care secreta glutamat se gasesc la nivelul cortexului cerbral si in hipocamp.

Cantitatea excesiva de glutamat este toxica pentru neuroni, prin influxul mare de ioni de Ca intracelular. Neurotoxicitatea glutamatului se realizeaza in 2 faze sub influenta acumularii sale la nivelul extracelular.

Hipoxia, hipoglicemia, ischemia (lipsa aportului de sange) convulsiile prelungite si traumatismele cerebrale determina cresterea glutamatului extracelular. Aceste situatii provoaca intr-o prima faza umflarea si distensia neuronilor, insotite de cresterea influxului de Na , urmata in faza secunda de intrarea si acumularea excesiva de ioni de Ca

Alterarile menbranare si mitocondriale produse de acumularea excesiva de Ca provoaca fenomene de depolarizare prelungita si dereglari metabolice multiple intracelulare, ca urmare a activitatii enzimelor dependente de Ca de tipul fosfolipazei A. Excesul de radicali liberi si de derivati ai acidului arahidonic rezultati produce o excito-toxicitate care este ireversibila la nivelul principalelor ultrastructuri neuronale.

Medicamentele antiiconvulsivante sau antiepileptice sunt substante care, clinic, suprima sau diminua convulsiile din diferite stari patologice (traumatisme, tumori, edem cerebral, tetanos) si reduc numarul si intensitatea atacurilor convulsive din boala epileptica. Experimenatl, acestea suprima sau diminua intensitatea convulsiilor produse prin electrosoc sau prin excitante ale SNC (pentetrazol sau stricnina).

Actiunea anticonvulsivanta consta in imaiedicarea depolarizarii sau a hiperpolarizarii membranei neuronale, cu:

stabilizarea membranei neuronale;

ridicarea pragului de excitabilitate;

ridicarea pragului convulsivant;

diminuarea tendintei la descarcari repetate a neuronilor modificati patologic;

diminuarea tendintei la iradiere a excitatiei in afara focarului epileptogen;

Clasificare anticonvulsivantelor in functie de mecanismul de actiune la nivel molecular:

Blocante ale canalelor de Na:

CARBAMAZEPINA

Hepatotoxicitate grava, ce impune monitorizarea functiei hepatice.

Efecte teratogene (spina bifida si malformatii cardiace) fiind contraindicata in sarcina.

Indicata in nevralgia de trigemen, diabet insipid hipofizar.

FENITOINA

Cinetica de metabolizare este de tip Michaelis-Menten: la doze mari de fenitoina, cand SOMH (responsabil de degradarea ei) este saturat, cresteri mici ale dozei produc cresteri mari ale concentratiei plasmatice.

Potential farmacotoxicologic important cu tulburari nervoase, de vedere, anemie, sindrom lupoid

Inhiba secretia de insulina cu producere de hiperglicemie si  glucozurie.

Interfera cu metabolismul acidului folic putand provoca anemie megaloblastica.

Administrarea in timpul sarcinii produce efecte teratogene manifestate prin sindromul hidantoinic fetal cu fisuri palatine, anomalii cardiace, deficit mental si crestere intarziata.

Indicata si in aritmii cardiace

ACIDUL VALPROIC:

Efecte teratogene (spina bifida, malformatii la nivelul degetelor, cardio-vasculare si orofaringiene.

Este necesara supravegherea pe criteriul clinic, deoarece nu exista o buna corelatie  intre concentratiile plasmatice si efectele terapeutice, respectiv toxice.

Necesita monitorizarea functiei hepatice deoarece poate produce hepatotoxicitate grava.

LAMOTRIGIN

Actioneza si prin impiedicarea eliberarii neuromediatorului excitator glutamat

TOPIRAMAT, ZONISAMIDA, LIDOCAINA:

Blocante ale canalelor de calciu de tip T

TRIMETADIONA, ETOSUXIMIDA, ZONISAMIDA

Activarea receptorilor gabaergici GABA-A cu deschiderea canalelor de clor si inhibitie neuronala:

FENOBARBITAL

In tratamentul cronic, cu doze antiepileptice, poate provoca sedare, ataxie, anemie megaloblastica si osteomalacie .

La intreruperea brusca a tratamentului se declanseaza un sindrom de sevraj, cu concvulsii, datorat cresterii sensibilitatii la glutamat a regeptorilor glutamatergici.

De electie la copii mici.

CLONAZEPAM:

Nu exista o buna corelatie  intre concentratiile plasmatice si efectele terapeutice, respectiv toxice.

TOPIRAMAT:

Inhibitori ireversibili ai GABA-aminotransferazei (GABA-T, ebzima ce degradeaza GABA) cu cresterea nivelului de GABA in creier:

VIGABATRIN, ACID VALPROIC

Analogi structurali ai GABA

substante care favorizeaza eliberarea GABA

GABAPENTIN

inhibitori selectivi ai revaptarii GABA

TIAGABIN

inhibitori ai anhidrazei carbonice cerebrale

ACETAZOLAMIDA, SULTIAM, TOPIRAMAT

In functie de indicatia terapeutica, antieepilepticele se impart in:

1. Marele rau epileptic si celelalte forme (cu exceptia micului rau epileptic):

fenobarbital, fenitoina, primidona, carbamazepina, acidul valproic, lamotrigin, topiramat

2. micul rau epiletic:

trimetadiona, etosuximida, acetazolamida, acidul valproic, lamotrigin

3. starea de rau epileptic:

diazepam, clonazepam - i.v. lent

4. crize mioclonice:

acidul valproic, lamotrigin, topiramat, clonazepam

5. spectru larg:

fenacemida

6. epilepsia partiala (focala): toate antiepilepticele eficace in marele rau epileptic alaturi de:

sultiam, lamotrigin, vigabatrin, gabapentin, tiagabin, topiramat, zonisamida

Principii de tratament si farmacografie

Individualizarea antiepilepticului si dozelor.

Asocierea a 2 sau mai multe antiepileptice.

Monitorizare concentratiei plasmatice pentru optimizarea posologiei, datorita indicelui terapeutic mic al acestor substante.

Monitorizarea efectelor adverse.

Dozele se cresc treptat, iar oprirea tratamentului nu se face brusc.

Antiepilepticele provoaca inductie sau inhibitie enzimatica, atat asupra SOMH dependente de citocromul P450, cat si asupra sintetazelor de tip UGT si a  altor enzmie hepatice.

Asocierea medicamentelor antiepileptice cu alte medicamente sau intre ele poate genera interactiuni cu mecanism atat farmacocinetic cat si farmacodinamic

La asocierea cu alte medicamente, unele dintre antiepileptice se comporta ca inductori enzimatici, antrenand, prin inductie enzimatica incrucisata, cresterea biotransformarii si implicit scaderea concentratiei plasmatice si eficacitatii medicamentelor asociate: anticoagulante cumarinice, digoxina, lidocaina, glucocorticoizi, contraceptive estroprogestative.

Locul actiunii medicamentelor anticonvulsivante ce influenteaza transmisia excitatorie glutamat-ergica:

La nivelul compenentei presinaptice cu diminuarea eliberarii glutamatului:

1. Canalele de Na voltaj-dependente (fenitoina, carbamazepina, lamotrigin);

2. Canalele de Ca voltaj-dependente (etosuximida, lamotrigin, gabapentin, pregabalin);

3. Canalele de K⁺ channels (retigabin);

4. Proteinele SV2A de la nivelul veziculelor presinaptice (levetiracetam);

5. CRMP-2, collapsin-response mediator protein-2 (lacosamide).

La nivelul componentei postsinaptice:

7. Blocarea receptorilor AMPA (fenobarbital, topiramat, lamotrigine);
8. Blocarea receptorilo NMDA (felbamat).

EAAT - transportorul aminoacidului excitator

Locul actiunii medicamentelor anticonvulsivante ce influenteaza transmisia inhibitorie GABA-ergica:

1. Tiagabin actioneaza asupra transportorului GABA GAT-1;

2. GABA-transaminaza (GABA-T, vigabatrin);

3. receptorii GABA_A (benzodiazepine); si posibili GABA_B.

Efectele pot fi mediate si de tinte nespecifice cum sunt canelele ionice voltajdependente sau proteinele de pe membrana veyiculelor presinaptice.

IPSP - potentialul postsinaptic inhibitor.

EXPERIMENT:

ACTIUNEA ANTIEPILEPTICA A FENOBARBITALULUI LA SOARECE

Materiale:

doi soareci

solutie de fenobarbital sodic 10%

solutie de pentetrazol 1%

Metoda:

Se aseaza animalele sub un clopot de sticla, se urmareste starea lor initiala, comportamentul, motilitatea, reflectivitatea si pozitia corpului dupa care unui soarece i se adiministreaza intraperitoneal 100 mg/kg corp din solutia de fenobarbital sodic 10%.

Dupa 30 minute ambilor soareci li se administreaza intraperitoneal 60 mg/kg corp din solutia de pentetrazol si se urmareste comportamentul animalelor timp de 60 munte.

Rezultate:

La animalul martor, caruia i s-a administrat doar pentetrazol se observa:

hiperexcibilitate motorie

contractii musculare spontane si izolate care se repeta la intevale scurte de timp

un tipat caracteristic urmat de convulsii tonico-clonice de intensitate variabila

secretii salivare abundente si chiar sanguinolente

emisie de urina

moartea animalului

La animalul care a primit fenobarbital sodic cu 30 minute inaintea administrarii solutiei de pentetrazol, se observa ca isi revine treptat din starea de adinamie si somn indusa de fenobarbital, fara sa manifeste vreo reactie convulsivanta.

Discutii:

Pentetrazolul in doze toxice produce la animale de laborator convulsii tonico-clonice similare cu cele de epilepsie, datorita efectului sau excitant pe sistemul nervos central.

Fenobarbitalul protejeaza animalul fata de actiunea convulsivanta a pentetrazolului, impiedicand instalarea convulsiilor tonico-clonice. Fenobarbitalul actioneaza anticonvulsivant, antiepileptic, avand un efect antidepolarizant asupra neuronilor implicati in declansarea crizelor convulsive.

Concluzii:

Fenobarbitalul este un anticonvulsivant care faciliteaza inhibitia GABA-ergica la nivel central, fiind utilizat in special in tratamentul convulsiilor tonico-clonice generalizate (grand-mal).