SOCUL

Socul este definit ca o stare patologica a organismului cu afectare severa a functiilor vitale; o stare de dezechilibru hemodinamic in care nu mai este asigurat transportul O₂ si a altor substante nutritive la tesuturi determinand deteriorari reversibile initial si apoi ireversibile ale celulei.

Perfuzia organelor depinde de presiunea de perfuzie care la randul ei depinde de: D.C. si R.V.P.(rezistenta vasculara periferica).

RVP este produsul dintre lungimea vaselor si vascozitatea sangelui = raza la patrat a vasului. Deci aria sectiunii vasului este determinant major al RV si este reglata de tonusul musculaturii netede vasculare cu efect pe RV si pe presiunea de perfuzie.

Etiopatogenie: traumatisme, hemoragie, deshidratare, intoxicatie, infectii, denutritie grava, psihice, etc.

1. Stadiile socului

I. Socul compensat sau non-progresiv

Reprezinta faza initiala de raspuns, in care sunt initiate mecanisme compensatorii permitand functionarea normala a organismului. Reechilibrarea hidrica permite restabilirea TA si prevenirea hipoxiei tisulare rezultate din hipoperfuzie. Manifestarile clinice sunt determinate de activarea SN simpatic si de raspunsul hormonal: paloare, dilatare pupilara, tahicardie, tahipnee, senzatie de sete, transpiratii si scaderea fluxului urinar.

Mecanisme compensatorii

Cand presiunea sanguina este necorespunzatoare pentru a mentine perfuzia tisulara si cand se produce hipoxie celulara, ATP-ul se va produce prin glicozilare anaerobica care va mentine temporar viabilitatea celulei.

Volumul sanguin si raspunsul vascular. In soc se produc modificari ale volumului sanguin si ale vaselor, care la randul lor altereaza FC, RPT si SNV.

Modificarile fluxului cardiac: DC= VB(volumul bataie) x FC. Fractia de ejectie a ventriculului stang este dependenta de intoarcerea venoasa. In soc se produce scaderea intoarcerii venoase, care la randul ei determina scaderea volumului bataie si a FC. Compensarea fiziologica in cazul scaderii intoarcerii venoase este cresterea frecventei cardiace si secretia hormonala pentru a mentine lichidul intravascular.

Rezistenta periferica totala este determinata de modificari in diametrul arteriolelor. Rezistenta la flux este invers proportionala cu raza vasului. Presiunea sanguina creste prin vasoconstrictie si scade prin vasodilatatie daca volumul de lichid este neschimbat. Arterioloconstrictia in unele faze ale socului este o compensare normala a presiunii sanguine scazute si ajuta la cresterea acesteia prin centralizarea volumului sanguin.

Actiunea sistemului nervos simpatic

Stimularea SNS este esentiala in reglarea fluxului si a presiunii sanguine prin cresterea FC si RPT. Ea realizeaza arterioloconstrictie si creste RPT; venoconstrictie care mentine intoarcerea venoasa si crestere marcata a FC. In absenta raspunsului vegetativ moartea se produce la pierderea a numai 15 - 20 % din volumul sanguin, iar in prezenta acestuia la pierderea a 30 - 40 % din volumul sanguin.

Raspunsul hormonal. Hormonii implicati in soc sunt: catecolaminele: noradrenalina (NA) si adrenalina (A); sistemul renina-angiotensina- aldosteron si hormonul antidiuretic - ADH.

Hormonii modifica diametrul arteriolar (cresc fluxul in organele vitale prin redistribuire) si incearca sa conserve volumul lichidian pentru a mentine presiunea sanguina. A si NA eliberate la nivelul corticosuprarenalei stimuleaza terminatiile adrenergice. In soc este stimulat SNS cu producerea in exces de catecolamine. NA secretata de terminatiile SNS determina efectele clinice ale vasoconstrictiei (paloare, transpiratie). A eliberata de CSR are efecte metabolice de 5 - 10 ori mai mari decat NA. Scaderea TA stimuleaza sistemul R-A-A prin scaderea volumului si a presiunii de perfuzie; creste volumul sanguin prin aldosteron si rezistenta periferica prin angiotensina II. ADH-ul sau vasopresina eliberat in lobul posterior al hipofizei ca raspuns la cresterea osmolaritatii plasmatice (deshidratare) si prin stimularea receptorilor de intindere atriali(secretie de FNA) de determina reabsorbtie de apa la nivel renal prin cresterea permeabilitatii ductelor colectoare si a tubilor renali distali; creste astfel volumul plasmatic si se produce o urina mai concentrata; are si efect vasoconstrictor pe arteriole (creste RVP).

Productia energetica Mitocondriile necesita oxigen pentru oxidarea aerobica a carbohidratilor. In soc prin lipsa oxigenului, piruvatul se converteste in lactat fara a intra in ciclul Krebs. In urma acestui proces se produce o scadere marcata a moleculelor de ATP. Lactatul rezultat limiteaza producerea de ATP si apare acidoza lactica; acidul lactic se absoarbe in circulatie si determina acidoza metabolica.

II. Socul decompensat progresiv

Este o conditie in care raspunsurile compensatorii nu mai pot mentine presiunea sanguina si perfuzia tisulara; apar complicatiile; glicoliza anaeroba desfasurata in prezenta hipoxiei tisulare genereaza acid lactic si acidoza metabolica; fluxul sanguin sarac nu mai poate indeparta CO₂ rezultand concentratii mari de H₂CO₃. Hipoxia determina depresia centrului vasomotor medular si depresia SNS. Se poate produce ischemie pancreatica. In circulatie se elibereaza factorul depresor miocardic, care scade contractilitatea miocardica si mai departe compromite fluxul sanguin sistemic.

Vasodilatarea si sistemul de "pooling (baltire)" rezultat in urma hipoxiei continue contribuie la deteriorarea organismului. Pe masura ce socul progreseaza se elibereaza histamina si bradikinina care activeaza calea acidului arahidonic, ce va genera PGE₂ si PGI₂ ambele fiind vasodilatatoare.

Alti factori care duc la pierderea tonusului vascular periferic: acidoza, scaderea catecolaminelor de la nivelul musculaturii vaselor, scaderea activitatii SNS in urma hipoxiei cerebrale.

In aceasta faza apare insuficienta de organe si dezvoltarea de complicatii; scade orientarea temporo-spatiala si apare bradicardia (in urma depresiei cardiace); diureza scade si poate coexista edemul pulmonar acut. Sunt comune distensia abdominala si ileusul paralitic. Tegumentele devin reci si uscate; fara o interventie rapida pentru tratarea sursei de soc se va instala stadiul ireversibil.

III. Socul ireversibil

Este starea finala in care in ciuda tratamentului se produce decesul. Linia de demarcatie intre socul decompensat si cel ireversibil este greu de intuit. Ireversibilitatea este determinata de acidoza, eliberarea de enzime distructive si moarte celulara ischemica (duce la insuficienta de organ: renal, cord, plamani, creier).

Fig. Mecanisme compensatorii in soc
2. Tipuri de soc

Socul se poate clasifica in functie de: etiologie, mecanism fiziopatologic, manifestari clinice.

1. Socul cardiogen produs de cauze miopatice: IMA, cardiomiopatia dilatativa, depresia miocardului; mecanice: regurgitari mitrale, DSV, bloc A-V anevrism de ventricul, stenoza aortica, stenoza hipertrofica idiopatica subaortica care determina obstruarea fluxului in ventriculul stang; aritmii.

Socul cardiogen este urmarea unei depresii severe a activitatii sistolice cardiace cu: TAS ≤80 mmHg; indice cardiac redus sub 1,8/min/m²; presiune de umplere ventriculara crescuta in stanga peste 18 mmHg; pacientul obnubilat; diureza scazuta; extremitati reci si cianotice.

In infarctul miocardic, miocardita acuta si depresia miocardica secundara opririi cordului si interventiilor chirurgicale pe cord, scade contractilitatea ventriculului stang ajungandu-se la insuficienta de pompa.

2. Socul obstructiv extracardiac produs de: tamponada pericardica; pericardita constrictiva; embolia pulmonara severa; HTP severa; coarctatia de aorta; datorita incapacitatii de umplere a ventriculului in diastola scade debitul cardiac prin scaderea volumului bataie.

3. Socul hipovolemic din hemoragii gastro-intestinale, postoperatorie, hemofilia, nastere, traumatisme si depletie lichidiana.

Pierderile de sange si lichide determina scaderea presarcinii, a volumului si presiunii ventriculare telediastolice dreapta si stanga.

4. Socul distributiv: soc septic; supradozare de toxice; anafilaxia; soc neurogen; soc endocrinologic. Este caracterizat de o depresie severa a rezistentei vasculare periferice si afectarea inimii.

Socul hipovolemic

Socul hipovolemic starea de "soc clasic" sau soc hipodinamic ce se produce prin scaderea volemiei. Scaderea volumului circulator, scade intoarcerea venoasa, se reduce fluxul cardiac de iesire(scaderea indexului cardiac); scade presiunea sanguina, perfuzie tisulara devine necorespunzatoare; urmeaza reactia adrenergica cu modificari in circulatia periferica; vasoconstrictie intensa pe toate segmentele(arteriole, metarteriole, venule) in teritoriul splahnic, renal, tegumentar, muscular pentru mentinerea fluxului coronarian si cerebral suficient(fenomen de centralizare a circulatiei), fenomen reactiv de aparare a organismului; se produce ischemie ± necroza; malfunctia organelor si soc.

Socul hemoragic apare prin pierdere masiva de sange (si imediata) in hemoragii: gastro-intestinale, postoperatorie, hemofilia, nastere, traumatisme;

sangerare sub 10% nu modifica TA

sangerare intre 15 - 20 % scade fractia de ejectie si TAS se reduce la 90-100 mmHg

sangerare intre 35 - 45 % scade fractia de ejectie si TA la zero.

Mortalitatea in socul hemoragic este de 10 - 30%; manifestarile clinice depind de volumul sanguin pierdut si de perioada in care se pierde; mecanismele compensatorii produc tahicardie medie sau severa, hipotensiune si vasoconstrictie.

Traumatismele

Cele mai frecvente cauze de soc traumatic sunt. Leziunile de strivire ale muschilor si oaselor, plagi impuscate, leziunile penetrante ale vaselor si viscerelor, leziuni care produc soc prin pierdere masiva de sange. O cantitate mare de sange este retinuta la nivelul organelor, tesuturilor si celui de al treilea spatiu inainte ca socul sa se manifeste. Ex: teaca musculara poate retine pana la 1 litru de sange rezultat in urma fracturarii femurului sau sectionarii vaselor in urma fracturarii femurului sau sectionarii vaselor femurale fara a se observa o crestere a diametrului ei; abdomenul retine o cantitate de lichid mai mare; traumatismele pot produce soc si prin sepsis datorat ranilor deschise sau contaminarii de la o peritonita.

Deshidratarea

In deshidratare apare socul hipovolemic urmare pierderii masive de lichide prin: transpiratii profuze, diaree, varsaturi, diabet insipid, ascita, IRC faza poliurica, cetoacidoza diabetica, boala Addison, diureza osmotica, terapie diuretica.

Arsurile

In special cele de gradul III determina soc hipovolemic datorita pierderii de proteine plasmatice la nivelul suprafetei de arsura; pierderea de lichide se datoreaza cresterii permeabilitatii endoteliului capilar care apare in primele 24 ore dupa arsura; se produc alterari ale metabolismului celular prin tulburarea homeostaziei electrolitice si alterarii transportului de oxigen si substante nutritive la organe. In arsuri mediatorii chimici ai inflamatiei pot cauza: vasodilatatie periferica, cresterea permeabilitatii capilare si pot favoriza ischemie tisulara la nivelul locurilor de arsura. Acesti mediatori agraveaza mecanismele compensatorii ale hipovolemiei si fac hipotensiunea mai profunda. Arsii sunt mai receptivi la infectii datorita pierderii barierei tegumentare si compromiterii sistemului imu

Socul cardiogen

Socul cardiogen se datoreaza compromiterii functiei cardiace, cauza principala este infarctul miocardic (in IMA socul apare in 5-7% din cazuri). Nu raspunde bine la tratament. Mortalitate este mai mare de 80 %.

In infarctul miocardic socul se produce daca se pierde 40% din masa ventriculara stanga. Mecanismul compensator simpatic creste frecventa cardiaca, iar fluxul sanguin insuficient scade aprovizionarea cu O₂ si substante nutritive a musculaturii cardiace.

Creste rezistenta periferica totala, iar vasoconstrictia creste postsarcina, fortand miocardul sa efectueze un lucru mecanic mai mare pentru a sustine fractia de ejectie.

Presarcina creste datorita sistemului R-A-A si a diurezei scazute. Hipotensiunea este sustinuta prin cresterea RVP. Se reduce fluxul sanguin in organe impiedicand functionalitatea lor normala si fortand celulele sa treaca la metabolism anaerob.

Clinic: grade diferite de edem pulmonar, hipotensiune severa, oligoanurie, tegumente reci si uscate, palide, senzoriu alterat, tahicardie, distensie abdominala, prezenta de zgomote hidroaerice.

Socul distributiv

Apare ca o consecinta a vasodilatatiei masive ce apare in distributia necorespunzatoare a volumului sanguin. Hipoperfuzia rezulta din suntarea anormala a unui debit cardiac normal sau crescut. Volumul sanguin trece de la nivel central (organe esentiale) la nivelul patului vascular periferic, mai ales cel venos. In aceasta forma de soc volumul sanguin ramane acelasi, chiar se produce o crestere in capacitanta a vaselor periferice (scade RVP) ce determina scaderea intoarcerii venoase la nivelul cordului. Se produce astfel un dezechilibru intre volum si capacitate vasculara. Stimularea simpatica nu poate corecta efectele vasodilatatiei.

Socul neurogenic

Se produce la pierderea tonusului vasomotor prin vasodilatatie generalizata, prin inhibarea SNS si stimularea SN parasimpatic; se produce vasodilatatie si fenomenul de baltire al sangelui la nivelul vaselor de capacitanta (teritoriul splahnic sau periferic). Cauze:

depresia centrului vasomotor central prin traumatisme,

edem cerebral,

anestezie generala profunda,

leziuni medulare cervicale,

supradozaj de medicamente (barbiturice, opiacee, tranchilizante).

Leziunile medulare si anestezia medulara inalta intrerup calea simpatica, blocand vasoconstrictia si stimuland vasodilatatia. Persoanele cu leziuni medulare cervicale prezinta deseori bradicardie datorita efectelor SN parasimpatic asupra cordului.

Socul septic

Socul septic este acea stare de "soc cald" cunoscut ca o stare hiperdinamica a circulatiei cu: index cardiac crescut; vasodilatatie periferica; extremitati calde si colorate (daca nu este o leziune pulmonara), prezent in : stari septice si stari inflamatorii neseptice ca resorbtii de hematoame, remanierea plagii traumatice sau operatorii, febra de resorbtie, evolutie inflamatorie acuta a unor boli autoimune.

Hipotensiunea este prezenta dar pulsul este amplu si extremitatile calde.

Apare prin sepsis generalizat ce determina hipotensiune, disfunctie organica, oligurie, acidoza lactica si alterarea starii generale. Frecvent este cauzat de endotoxinele, proteazele sau alte produse ale germenilor gram negativ. Are o rata de mortalitate de 60%. Germenii gram pozitiv pot influenta socul septic prin eliberarea de exotoxine, polizaharidul A, polizaharide capsulare, peptidoglicani, enzime si hemolizine; este punctul terminal al sindromului de raspuns inflamator sistemic (SIRS).

Organisme cauzatoare: E.Coli, Klebsiella, Proteus, Pseudomonas. Originea poate fi comunitara sau nozocomiala prin complicatii ale unor proceduri invazive. Multi dintre bacilii gram negativi produc hemolizine, proteaze si elastaze. Se produce distrugerea barierelor tisulare, a membranelor macrofagelor si imunglobulinelor. Acesti bacili au o structura unica ce le favorizeaza supravietuirea. Endotoxina este o lipopolizaharida (LPZ) portiune a membranei externe a bacilului gram negativ care initiaza manifestarile clinice din sepsis. LPZ se leaga de o proteina transportoare care se ataseaza pe monocite si macrofage printr-un receptor specific de suprafata si induce eliberarea de TNF si IL-1. Sistemul macrofagic activat elibereaza citokine, factori de coagulare, complement si prostaglandine. Acestia determina lezarea capilarelor si cresterea permeabilitatii (este baza sindromului de detresa respiratorie). Endotoxina, TNF si IL stimuleaza oxid nitric sintetaza din macrofage si celulele musculare netede si se formeaza cantitati mari de oxid nitric un puternic vasodilatator.

Socul septic este asociat si cu deranjarea cascadelor proteolitice care controleaza coagularea, metabolismul kininelor si activarea complementului.

Ibuprofenul (inhibitor de ciclooxigenaza) blocheaza multe raspunsuri, chiar si cresterea indusa de endotoxine a ACTH, cortizol, A si NA.

In evolutie pot apare tulburari ale circulatiei periferice cu timp lent de revenire a pulsului capilar si chiar cu hipoxie(scaderea saturatiei cu O₂ a Hb). Se produce o discrepanta intre performanta macrocirculatiei (stimulata ca la efort) si circulatia periferica unde se produc tulburari de distributie datorita prezentei unui edem interstitial, fenomenelor de agregare si coagulare intravasculara rezultand un suntaj periferic cu neconcordanta intre oferta si necesitatile de oxigen.

In evolutia socului fenomenul de maldistribuire a circulatiei capilare, fenomenul de suntaj periferic se manifesta prin cresterea saturatiei de O₂ a sangelui venos mixt dovedind o extractie diminuata de O₂ de catre tesuturi, semn al tulburarilor circulatorii si a incapacitatii celulare de a utiliza O₂ (celula); este momentul instalarii leziunilor organelor diseminate care implica o mare gravitate.

Socul anafilactic si reactiile anafilactoide

Socul anafilactic este cea mai dramatica si mai rapid evolutiva forma de soc ce apare in urma unei reactii alergice, explozive, in cateva secunde; colapsul vascular periferic apar in cateva minute; anafilaxia este o reactie IgE mediata. O reactie asemanatoare apare si-n absenta IgE si se numeste reactie anafilactoida.

Mecanismele alergice in socul anafilactic: alergenii se leaga de moleculele IgE specifice de pe suprafata mastocitelor determinand degradarea celulelor mastoide si eliberarea de substante vasoactive, chemotactice si de mediatori enzimatici. Histamina determina vasodilatatie, bronhoconstrictie si cresterea permeabilitatii vasculare. Apar manifestari clinice determinate de obstructia cailor aeriene superioare si inferioare, de malfunctiile aparatului cardiovascular si gastrointestinal. Mecanismele prin care complexul antigen - anticorp induce socul sunt direct legate de efectele substantelor eliberate. De obicei el se datoreaza hipotensiunii determinata de vasodilatatia profunda si de fluxul sanguin scazut. Mecanismele compensatorii nu pot interveni in aceasta forma de soc datorita rapiditatii evolutiei ei. Hipoxemia determina anaerobioza si producere de acid lactic.

Cea mai frecventa forma de reactie anafilactoida este obtinuta prin injectarea de anestezice locale in proceduri chirurgicale minore, dupa substante de contrast sau antibiotice.

3. Complicatiile socului

Cauze: vasodilatatie cu perfuzie tisulara necorespunzatoare; alterarea endoteliului capilar; activarea factorilor de coagulare.

Acidoza lactica

In absenta oxigenului celulele sunt fortate sa intre in metabolism anaerob, acidul piruvic este convertit in acid lactic. Acidul lactic prelungeste starea de anaerobioza si scade contractilitatea miocardica accentuand hipoxia tisulara.

Sindrom de detresa respiratorie a adultului (SDRA

In socul prelungit datorita hipoxiei severe se produce lezarea peretilor alveolari si apare pneumonita interstitiala (plamanul de soc) considerata ca mecanism principal in SDRA; la aceasta se adauga si lezarea directa sau indirecta a membranei alveolo - capilare. Cauze directe sunt pneumonita de aspiratie si inhalarea de substante toxice. Cauze indirecte sunt raspunsul sistemic in caz de sepsis, traumatisme sau pancreatita. Indiferent de cauza se produce o lezare acuta a plamanului datorata unui raspuns masiv inflamator al tesutului pulmonar. Macrofagele alveolare si activarea endotoxinica a complementului atrage si activeaza neutrofilele care vor elibera o serie de mediatori toxici, care la randul lor distrug membrana alveolo - capilara crescandu-i permeabilitatea. Mediatori: enzime proteolitice, ROS, PG, leucotriene si PAF.

Clinic: dispnee, infiltrate pulmonare diseminate ce produc hipoxie refractara. Acidoza respiratorie apare in stadiile finale cu hipercapnie accentuata.

CID (coagulare intravasculara diseminata)

Apare secundar unor leziuni masive ale organismului in stare de soc. Mecanismul principal este de agregare plachetara anormala si activarea factorilor de coagulare, ca raspuns se produce o coagulare generalizata la nivelul microcirculatiei, se vor consuma fibrina, trombocite si alti factori de coagulare ceea ce va initia fibrinoliza. Fibrinoliza activa produce si elibereaza produsi de degradare a fibrinei care alaturi de consumul excesiv de trombocite si factor de coagulare intrerupe procesul normal de coagulare si produce hemoragie. Clinic sunt prezente simptome ale coagularii in microcirculatie, incluzand tegumente marmorate, pat unghial cianotic si simptome de sangerare difuza. Este un cerc vicios al coagularii si anticoagularii.

Sindromul disfunctiei organice multiple (MODS)

Reprezinta pierderea progresiva a functiei la doua sau mai multe organe in urma unei leziuni majore. Cea mai comuna cauza este socul septic. Mortalitatea este corelata cu numarul de organe afectate ajungand pana la 80 - 100 % cand sunt afectate mai mult de trei organe si pana la 45 - 55% cand sunt afectate doua organe.

Deseori incepe cu insuficienta pulmonara manifestata prin SDRA urmata rapid de IR. Cand mecanismele de compensare sunt depasite, scaderea circulatiei in corticala renala poate determina necroza tubulara acuta si IR. Efectele cardiovasculare apar datorita mediatorilor septici sau depresiei miocardice indusa de soc.

Disfunctia miocardului poate exacerba ischemia miocardica, cresterea presiunilor diastolice reduce gradientul presional pentru perfuzia miocardului la care se adauga tahicardia care timpul disponibil pentru umplerea diastolica. In sepsis reactivitatea la catecolamine este redusa.

Sunt frecvente afectarile gastro-intestinale si hepatice (ileus paralitic, alterarea testelor hepatice), este compromisa functia de sinteza si detoxifiere a ficatului; cresc transaminazele, LDH si bilirubina; ischemia hepatica afecteaza centrul lobulului hepatic, cel venos si cruta capatul arterial; este prezenta congestia centrala si necroza centrolobulara.; socul septic afecteaza canaliculale biliare prin toxinele bacteriene, creste mai mult bilirubina decat transaminazele. Caderea sistemului imun scade capacitatea de aparare, producandu-se infectii cu germeni oportunisti. CID accentueaza mai mult hipoxia tisulara.

Sunt prezente si anomalii ale coagularii, mai ales in socul septic si traumatic; activarea cascadei coagularii poate determina coagulare intravasculara diseminata cu trombocitopenie, anemia hemolitica microangiopatica, scaderea fibrinogenului si prezenta de produsi de degradare ai fibrinei in circulatie.

Bibliografie

Aronca M   Glicozilarea neenzimatica a proteinelor, Casa cartii de stiinta, 2000,

Ban V. Curs de fiziopatologie generala, Litografia UMF Cluj-Napoca, 1991,

Barbu Romel    Rinichiul Fiziopatologie clinica, Editura Militara, Bucuresti, 1988,

Barbu Romel   Fiziopatologie, Editura Didactica si Pedagogica Bucuresti, 1980,

Badescu Magda   Fiziopatologie generala, Editura Cantes, 1999,

Bara Constantin   Imunologie fundamentala, Editura Medicala, 1996,

Bota Virgil   Biochimie, Litografie ULB Sibiu, 1993,

Bullock Barbara    Focus on Pathophysiology, Lippincott, Philadelphia, 2000,

Bullok John, JosephB, Michael B.Wang, phiology, Philadelphia baltimore, 1994,

Campillo B.   Nutritional and metabolic consequences of basal hyperinsulinemia in alcholic liver cirrhosis: relantionship with postprandial changes in erythrocyte insulin-receptor affinity, Nutrition 1994,

Carol Wattson Porth, Concepts of altered health states, jB Lippincolt Company Philadelphia, ed. a 3 a, 2000,

Champe Pamela   Biochemistry 2nd Edition, Editura Lippincott-Raven, 1998,

Cucuianu Mircea Hemostaza, Editura Dacia, Cluj-Napoca, 1994,

Exarcu T. Fiziologia si fiziopatologia hemodinamicii vol. ll, Editura Medicala, Bucuresti, 1985,

Exarcu T.   Fiziologia si fiziopatologia excretiei, Editura Medicala, Bucuresti, 1980

Fryburg D. Insulin-like growth factor I exerts growth hormone- and insulin-like actions on human muscle protein metabolism Sursa American Journal of Physiology 1994,

Gligor Elena Fiziopatologie, Casa Cartii de Stiinta, Cluj-Napoca, 2002,

Gligor Elena Fiziopatologie vol. l-ll, Casa Cartii de Stiinta, Cluj-Napoca, 1998,

Gaiter Am.   Relation between blood pH and ionized calcium during acute metabolic alteration of the acid-base balance in vivo, Scandinavian Journal of Clinical & Laboratori Investigation,

Geormaneanu M. Patologie indusa prenatal, Editura Medicala Bucuresti, 1978,

Haraki T. Clinical characteristics of double heterozygotes with familial hypercholesterolemia and cholesteryl ester transfer protein deficiency, Atherosclerosis 1997,

Harrison, Principiile medicinei interne, Ed. Teora 2001, vol I si II,

Jurado Rl. Low anion gap. Southern medical Journal iulie 1998,

Jacques Wallach Interpretarea testelor de diagnostic, Ed. International, Philadelphia, Baltimore, Londra, 2004,

Kondrup J. Effect of long-term reffeeding on protein metabolism in patiens with cirrhosis of the liver, British Journal of Nutrition 1997,

Lam Wf. Effect of acute hyperglycaemia on basal and fat-induced exocrine pancreatic secretion in humans, Clinical Science 1997,

Landau Br. Limitation in estimating gluconeogenesis and Cori cycling from mass isotopomer distructions using (U-13c6)glucose,

Levinson Warren Medical Microbiology & Imunology 4th edition, Editura Appleton & Lange, 1996,

Manea Plesca L.   Manual de fiziopatologie generala, Tipografia UMF, Cluj-Napoca, 1998

Marin Florea, Tratat elementar de explorari clinice, biochimico-umorale si morfofunctionale in medicina, Editura Dacia, Cluj-Napoca, 1998,

Majo G, Joris I, Apoptosis, oncosis, necrosis: an oveview of cell death, Am, J. Pathologigie,1995,

Mederie Claudia Speciile reactive ale oxigenului, Ed. Mirton, Timisoara 1998,

McCord JM, Oxigen derrived free radical in post ischemic tissue injury, NEnglad, Journal 1985,

Mehta I.j, Saldeen P.G, RandK, interactive role of infection, inflamation and traditional risk factors in atherosclerosis and coronary artery disease, J.Am, Coll.Cardiology, 1998,

Meyer C. Abnormal renal and hepatic glucose metabolism in type 2 diabetes Mellitus, Journal of Clinical Investigation 1998,

Nechifor M. Leucotrienele, Ed. Medicala, 1987,

Nicholls Mg.   The importance of the renin-angiotensin system in cardiovascular Disease, Journal of Human Hypertension 1998,

Olinic Nour   Cardioterapia Ischemica, Editura Closium, Cluj-Napoca, 1998,

Paun Radu    Tratat de medicina interna, vol l-lV, Editura Medicala Bucuresti, 1984, 1984, 1988, 1992,

Pieptea Radu Diabetul zaharat in clinica medicala, Editura Academiei Romane, Bucuresti, 1989,

Pop Angela    Patologia mucoasei orale, Editura Didactica si Pedagogica R.A., Bucuresti, 1999,

Popa Constantin   Neurologie, Ed. National, 1997,

Popa George   Actualitati in Hematologie, Editura Junimea, Iasi, 1980,

Porth Mattson C. Pathopshyhology, Lippincott, Philadelphia, 1990,

Rathbone B. J. Helicobacter pylori and gastro intestinal disease, Oxford, Blackwell, 1992,

Sabau Marius Fiziologia inimii, Universitz press, Targu-Mures,

Saragea Marcel    Tratat de fiziopatologie vol. l-lll, Editura Academiei Romane, Bucuresti, 1994

Suteu Iuliu Socul, Editura Militara, Bucuresti, 1980,

Stefan Sorin Arama Fiziopatologie, Ed. Cerma Bucuresti 1999,

Stefan Silbernagil, Florian Lang Atlas de poche de phiziopathologie, Medecine Science, Paris 2000,

Ursea Nicolae Esentialul in nefrologie, Editura Fundatia Romana a Rinichiului, Bucuresti, 2000,

Ursea Nicolae   Actualitati in nefrologie, Editura Fundatiei Romania de maine, Bucuresti, 2000,

Vlaicu Roman, Corneliu Dudea Diagnosticul Bolilor Cardio-Vasculare Editura Medicala, Bucuresti 1979,

Zagreanu Ioan Electrocardiografie clinica, Editura Dacia, Cluj-Napoca, 1976,

Zeana Corneliu   Caiet de EKG comentate, Editura Medicala, Bucuresti, 1988,

Zeana Corneliu Imunologie clinica, Editura Medicala, Bucuresti, 1980,

Zdrenghea D. Testarea de stres in cardiopatia ischemica, Ed. Sincron, Cluj Napoca, 1992,