Cancerul colorectal

CANCERUL COLORECTAL

Magnitudine epidemiologica

CCR reprezinta o cauza majora de morbiditate si mortalitate, afectand 1 din 20 persoane in ariile cu un standard socio-economic crescut

Cea de a 4-a localizare maligna ca frecventa dupa plaman, stomac si san (~9% din totalul cancerelor diagnosticate)

Romania, 2000: incidenta 9.4%; mortalitatea 8.9%

Mai frecvent la sexul masculin, rasa alba, incidenta creste exponential dupa 45 de ani

Variabilitate geografica (3-4x): arii cu incidenta redusa (10/100 000 loc): India, Africa, Asia si arii cu incidenta crescuta (>30/100 000 loc): America de Nord, Hawaii, Australia, Noua Zeelanda, Europa vestica)

Etiopatogenie

I. Factori de mediu

macro- si micronutrimente cu rol predispozant (grasimi saturate, dieta hipercalorica) sau protector (grasimi nesaturate, vegetale si fibre alimentare, calciu, vitamine antioxidante)

II. Factori genetici

- anomalii genetice mostenite interesand gene de susceptibilitate (formele genetice de CCR)

- anomalii genetice dobandite in procesul de carcinogeneza multistadiala (formele sporadice de CCR)

I. Factori de mediu

Macronutrimente

Consumul crescut de carne si grasimi saturate (carne de vaca, porc, uleiul de porumb) predispune la dezvoltarea CCR, indeosebi la nivelul colonului stang prin efectul proliferativ asupra epiteliului colonic (40-50% vs 10-15%din ratia calorica)

Dieta hipercalorica, obezitatea, sedentarismul - rol predispozant

Consumul crescut de vegetale si fibre alimentare - materialul din plante rezistent la digestia enzimatica in tractul digestiv superior, alcatuit dintr-o mixtura de compusi glucidici (celuloza, hemiceluloza, pectine) si non-glucidici (lignina) : efect protector in carcinogeneza colorectala prin agenti specifici (grupari alil-sulfid, antioxidanti) si proprietati fizico-chimice (↑ volum fecal, ↓ timp tranzit, adsorb carcinogeni, ↓ pH-ul fecal)

Micronutrimente

Suplimentele orale de calciu reduc efectul mitogen al sarurilor biliare si acizilor grasi liberi pe care le precipita sub forma de sapunuri de calciu

Doza este importanta: 5g carbonat de calciu (2g calciu elemental)

Vitamina A, C, E si oligoelemente (seleniu - constituient al glutation-peroxidazei) sunt creditate cu efect anti-neoplazic prin proprietatile antioxidante (Vit A: 30 000 UI/zi, Vit C: 1-4 g/zi, Vit E: 400 mg/zi)

Modificarea dietei in scopul profilaxiei CCR

Rezultate echivoce in studiile umane

Diete hipocalorice, hipolipidice (<25% din aportul caloric zilnic, cu cresterea aportului lipidelor nesaturate), cresterea continutului de fibre alimentare (25 g/zi), fructe si legume prospete, suplimente de calciu, seleniu si vitamine antioxidante

Indicatii:

subiectii cu risc crescut de CCR (forme ereditare de cancer, adenoame si cancere in antecedente)

toti subiectii interesati de modificarea dietei in scopul profilaxiei CCR

II. Factori genetici

CCR este o afectiune heterogena din punct de vedere genetic

Anomaliile genetice asociate cu CCR permit clasificarea in:

CCR sporadic (izolat, non-ereditar): 75% din totalitatea CCR

anomaliile genetice sunt dobandite in cursul vietii, sub actiunea factorilor de mediu

CCR ereditar: 25% din totalitatea CCR, caracterizat prin anomalii genetice mostenite, prezente in momentul conceptiei, intersand gene predispozante

20% CCR familial

1% polipoza adenomatoasa familiala (FAP)

5% cancer colorectal ereditar non-polipozic (HNPCC) (sindrom Lynch)

Modelul carcinogenezei in CCR sporadic

Anomaliile genetice asociate cu dezvoltarea CCR sporadic

1. mutatii activatoare interesand protooncogenele (K ras)

2. mutatii inactivatoare care determina pierderea heterozigozotatii genelor de supresie tumorala (antioncogene) (APC si p53)

Cancerul colorectal ereditar non-polipozic (HNPCC) (sindrom Lynch I si II)

Afectiune autozomal dominanta

Cea mai frecventa forma de cancer ereditar

Datorita fenotipului necaracteristic, prevalenta reala in populatia generala nu este cunoscuta (1:200 - 1:1000

Genele de susceptibilitate: gene de stabilitate (anti-mutatoare): hMLH1, hMSH2, hMSH6, PMS1, PMS2   

CCR aparute la varsta tanara (<45 ani)

localizare proximala (70% proximal de flexura splenica)

CCR multiple in 35% (sincrone, metacrone)

forme histologic agresive (mucinoase, nediferentiate)

secventa adenom-carcinom cu evolutie accelerata (2-3 ani)

asocierea a variate localizari maligne extracolonice (endometru, ovar, uroteliu, stomac etc.) (Lynch II)

Criteriile Amsterdam pentru diagnosticul HNPCC

Minimum 3 rude cu CCR sau cancere HNPCC-asociate

Una dintre acestea ruda de gradul I cu celelalte doua

Minimum 2 generatii succesive afectate

Cel putin una dintre tumori diagnosticata la varsta tanara (< 50 ani)

Fenotip polipozic (FAP) absent

Adenocarcinomul confirmat prin examen histopatologic

Polipoza adenomatoasa familiala

Afectiune autosomal dominanta caracterizata prin dezvoltarea progresiva a sute/mii de polipi adenomatosi colonici (in medie,  1 000-5 000) care inexorabil degenereaza malign in absenta tratamentului profilactic optim programat (risc cumulativ de malignizare 100% in decursul vietii, 80% pana la 40 de ani).

Afectiune monogenica (gena APC 5q 21-22)

Afectiunea reprezinta aproximativ 1% din toate formele de CCR

Fenotip colonic caracteristic, cu/fara modificari extracolonice caracteristice

Cancerul colorectal familial

Se caracterizeaza prin aglutinarea intrafamiliala a CCR, fara a respecta un model mendelian, precum in FAP/HNPCC

Prezenta unei rude de gradul I cu CCR se asociaza cu un risc de 2-4x mai mare de CCR comparativ cu populatia generala, indeosebi daca aceasta persoana a fost diagnosticata sub 60 de ani

Modelul carcinogenezei in CCR ereditar

Microsatelitii - secvente scurte si repetitive ADN (de peste 100 000 ori la nivelul unui genom) caracterizate prin instabilitate crescuta la mutatii (hipermutabilitate)

Modelul carcinogenezei in doua trepte:

mutatii interesand genele antimutatoare sunt prezente la indivizii susceptibili din momentul conceptiei, conferind colonocitului o instabilitate genomica intrinseca (fenotip mutator)

pe fondul acestei hipermutabilitati, evenimente genetice ulterioare determina aparitia fenotipului malign

Aspecte macroscopice

Peste 96% se dezvolta din adenoame colorectale preexistente

3 aspecte macroscopice clasice:

polipoid sau exofitic (20%)

vegetant

infiltrativ-ulcerat

stenozant

la care se adauga aspectele "plate" (bed flower) caracteristice CCR in IBD si CCR "de novo"

Aspecte microscopice

Majoritatea CCR (>95%) sunt adenocarcinoame

aspecte microscopice:

adenocarcinom bine, moderat, slab diferentiat si nediferentiat

adenocarcinom mucinos "in inel cu pecete" si coloid

carcinom schiros (reactie desmoplastica importanta)

Clasificarea Dukes/TNM

Std. A (T1 sau T2, N0, M0)

Cancerul extins la mucoasa si submucoasa

Std. B (T3 sau T4, N0, M0)

B1: Cancerul extins la musculara propria, nedepasind-o

B2: Cancerul extins prin peretele extracolonic

Std. C (oricare T, N1, M0)

C1: Metastaze ganglionare interesand 1-4 lgg. regionali

C2: Metastaze ganglionare interesand  > 4 lgg. regionali

Std. D (oricare T, oricare N, M1)

Metastaze la distanta

Manifestari clinice

Simptome colonice/intestinale: tulburari de tranzit, dureri pe traiectul colonic, HDI

Simptome colonice sugerand o localizare colonica specifica

T. colon drept: diaree, anemie feripriva, hemoccult (+), masa tumorala palpabila, febra, hepatomegalie

T. colon stang: constipatie, crampe abdominale sugerand sindrom subocluziv, HDI, tenesme rectale.

Simptome constitutionale: astenie, adinamie, fatigabilitate, vertij, cefalee, scadere ponderala, anorexie, febra

Simptome datorate sindroamelor paraneoplazice si interesarii altor organe (metastazarii

Persoanele > 50 ani care prezinta tulburari de tranzit recent instalate, HDI sau anemie feripriva trebuie investigate pentru suspiciunea de CCR !

Diagnosticul CCR

La persoanele simptomatice (manifestari clinice evocatoare)

inspectia si tuseul rectal

sigmoidoscopia flexibila (primii 60 cm)

colonoscopia totala (acuratete 97%) - permite dg histopatologic si indepartarea adenoamelor colorectale

irogografia cu dublu contrast (sensibilitate 83%) - sensibilitate limitata in segmentele distal

La pacientii asimptomatici : screening si supraveghere - investigatiile efectuate in scopul detectiei cancerului colorectal si leziunilor premaligne (adenoame) la persoanele asimptomatice (pacientii asimptomatici cu risc standard si pacientii asimptomatici cu risc crescut).

cu risc standard (scazut)

cu risc crescut

Populatia asimptomatica cu risc standard

Colonoscopia, efectuata la 10 ani interval incepand cu varsta de 50 de ani.

Din motive complexe (financiare, disponibilitatea colonoscopiei etc.), in tara noastra screeningul colonoscopic al populatiei asimptomatice cu risc standard nu poate fi efectuat.

Populatia asimptomatica cu risc crescut: FAP si HNPCC

In familiile cu FAP, copiii incepand cu varsta de 10-12 ani, sunt supusi unei sigmoidoscopii la fiecare 1-2 ani

detectia polipilor colonici constituie o indicatie pentru procto-colectomia profilactica, datorita riscului de malignizare de aproximativ 100% al acestor polipi.

In familiile cu HNPCC, examinarea trebuie sa inceapa de la varsta de 20-25 de ani sau cu 5 ani mai devreme decat cel mai timpuriu cancer diagnosticat in familia respectiva. Examinarea colonoscopica se efectueaza la 2 ani interval pana la 40 de ani, iar apoi anual.

Populatia asimptomatica cu risc crescut: CCR familial

Subiectii cu istoric familial de cancer colorectal (CFC) sunt urmariti colonoscopic la 10 ani interval incepand cu varsta de 40 de ani (in cazul in care o singura ruda de gradul I a fost diagnosticata cu cancer colorectal, la peste 60 de ani) si la 5 ani interval incepand cu 40 de ani (daca cancerul colorectal a fost diagnosticat sub 60 de ani sau exista 2 rude de gradul I cu cancer colorectal in antecedente, indiferent de varsta).

Supraveghere

Notiunea de supraveghere se refera la evaluarea periodica a pacientilor cu afectiuni recunoscute a se asocia cu riscul crescut pentru cancer colorectal (pacientii cu istoric personal de cancer colorectal, pacientii cu istoric personal de adenoame colorectale) si pacientii cu RCUH / b. Crohn

Supravegherea acestor grupe de pacienti cuprinde:

examinarea intregului colon pentru riscul cancerelor (3-5%) sau polipilor (30-50%) sincroni la pacientii cu cancer colorectal curabil/polipi colorectali

urmarirea la 1, 3 si 5 ani dupa rezectia unui cancer colorectal curabil

urmarirea la 3 si 5 ani a pacientilor cu polipi excizati endoscopic sau chirurgical

IBD: colonoscopie annual/la 2 ani cu biopsii din 10/10 cm - leziune detectata=displazia

Tratament

CCR rezecabil (~70%)

Cancerul colonic rezecabil

Rezectia chirurgicala a tumorii si ganglionilor limfatici sateliti imediat dupa dg + includerea in rezectie a unui segment indemn de minimum 5 cm distal si proximal de tumora

Pacientii in stadiile B2, C - chimioterapie adjuvanta (asociata rezectiei curative) cu 5FU si calciu folinat

Urmarire postop: CEA, US/CT, colonoscopie

Cancerul rectal rezecabil

Tratament chirurgical (rezectie) imediat dupa dg (amputatie de rect cu colostoma permanenta / rezectie de rect cu conservarea sfincterului)

Pacientii in stadiile B2, C - chimio si radioterapie adjuvanta

Pacienti initial nerezecabili - downstaging prin radioterapie preoperatorie si reevaluarea indicatiei

Urmarire postoperatorie: CEA, CT pelvis, colonoscopie

Tratament

CCR nerezecabil (metastatic, stadiul D/ TNM IV)

Rezectia chirurgicala a metastazelor

Chimioterapie sistemica paliativa (5FU, calciu folinat)

Chimioterapie intraarteriala (5FURD)

Imunoterapie