Substante medicamentoase

SUBSTANTE MEDICAMENTOASE

Derivatii barbiturici

Sunt medicamente hipnotice ( tabel II.3. ) , prescrise des pentru combaterea insomniei . Sunt derivati ai acidului barbituric sau tiobarbituric , disubstituiti in pozitia 5 . Unii dintre ei au un radical si in pozitia 3 . Sunt substante cu caracter acid , foarte putin solubile in apa , dar formeaza saruri de sodiu hidrosolubile .

Prezinta implicatii toxicologice deosebite prin intoxicatiile acute pe care le pot produce , prin farmacodependenta care apare in utilizarea cronica sau prin reactiile adverse induse .

Intoxicatiile acute pot fi voluntare sau accidentale . In prezent , intoxicatiile criminale sunt rare . Mai frecvente sunt sinuciderile , cand derivatii barbiturici sunt ingerati singuri sau in asociere cu alte medicamente sau alcool . Intoxicatiile accidentale sunt terapeutice : doze depasite , erori diverse , alergii etc.

Tabel II.3. Clasificarea derivatilor barbiturici in functie de durata lor de actiune :

Toxicocinetica

In organism patrund pe cale digestiva sau parenterala . Absortia este rapida pentru sarurile de sodiu si este favorizata de ingerarea concomitenta de alcool .

Sunt distribuiti prin sange in tot organismul cu tendinta de a se acumula la nivelul SNC ai al tesutului adipos , in functie de liposolubilitatea lor . Trec bariera placentara , de aceea sunt contraindicati la femeile insarcinate , fetusii fiind deosebit de sensibili la actiunea lor toxica .

Se metabolizeaza la nivel hepatic sub actiunea enzimelor microzomiale la metaboliti in general mai putin toxici . Derivatii cu actiune rapida si scurta ( ex. Pentiobarbitalul ) sunt biotransformati aproape in totalitate . Cei cu durata lunga de actiune sunt metabolizati in proportie mai mica ( ex. Barbitalul se elimina in proportie de 64-80% netransformat ) . Principala cale de metabolizare este oxidarea catenelor laterale din pozitia 5 , cu introducerea in molecula a unor grupari -OH =O , COOH . Astfel , fenobarbitalul formeaza para-hidroxi-fenobarbital , inactiv farmacologic , care se conjuga in continuare cu acidul glucuronic sau ionii sulfat .

Derivatii tiobarbiturici sufera o reactie de desulfurare oxidativa , iar omologii oxigenati rezultati urmeaza apoi propriul lor metabolism .

Eliminarea se face pe cale renala in principal , ca atare sau sub forma de metaboliti , si secundar prin tubul digestiv si lapte . Excretia renala este favorizata de alcalinizarea urinei .

Derivatii barbiturici sunt inductori enzimatici , stimuland enzimele propriului metabolism , precum si enzime implicate in metabolizarea altor medicamente si substante toxice .

Doze toxice

Doza letala corespunde la ~ 5g/om pentru derivatii cu actiune lenta si ~3g/om pentru cei cu actiune rapida .

Simptomatologia intoxicatiei acute

In doze toxice , derivatii barbiturici deprima SNC , in special centrii vitali din bulb : centrul respirator , centrul cardiac si centrul termoreglator . La nivelul SN periferic , dozele mari determina scaderea tensiunii arteriale .

Primele simptome apar la 30 minute + 2 ore de la ingestie si sunt simptome digestive ( greturi , varsaturi ) si nervoase . Intoxicatul prezinta stare de betie , cu cefalee , somnolenta , mers ebrios , logoree , incoerenta in vorbire . Se instaleaza apoi coma , care este profunda , insotita de tulburari respiratorii ( respiratie de tip Cheyne-Stokes ) , incarcaturi bronsice ( apar pe fond de hipoventilatie si evolueaza cu infectii bronhopulmonare ) , hipotensiune arteriala si oligurie . Intoxicatul are fata congestionata , usor cianotica , reflexe diminuate sau abolite , pupile midriatice ( in cazurile grave poate sa apara mioza hipoxica paralitica , care este semn de gravitate ) si hipotermie ( 30-32⁰ C ) . Este posibila aparitia hipertermiei , consecutiv unor infectii . Coma poate dura 1-8 zile .

Moartea se poate produce ca urmare a insuficientei respiratorii sau circulatorii , dar si tradiv , fiind cauzata de complicatiile pulmonare infectioase .

Revenirea din coma are loc progresiv , cu atat mai repede cu cat se aplica mai repede un tratament adecvat ; in general nu raman sechele .

Actiunea toxica a derivatilor barbiturici este potentata de asocierea cu alte deprimante ale SNC ca analgezice opioide , psihotrope , alcool .

Simptomatologia intoxicatiei cronice

Prin utilizarea zilnica a derivatilor barbiturici pentru combaterea insomniei sau pentru combaterea tremuraturilor si a starilor de nervozitate la etilici , se instaleaza farmacodependenta . Aceasta se caracterizeaza prin dependenta psihica si fizica , cresterea tolerantei ( se instaleaza fata de efectul hipnotic , dar nu si fata de cel anticomitial ) si aparitia sindromului de abstinenta la intreruperea administrarii .

Farmacodependenta genereaza o serie de tulburari de natura diversa :

Tulburari neuropsihice : obnubilare , tulburari de caracter si afectivitate ; scaderea capacitatii intelectuale , confuzii mintale , chiar delir , dificultati in vorbire etc.

Tulburari respiratorii , circulatorii , renale ( retentie hidrica ) , scadere ponderala

Reactii dermice de tipul eruptiilor , cu prurit sau manifestari edematoase .

Sindromul de abstinenta se manifesta prin anxietate , insomnie , delir , crize epileptiforme.

Tratamentul intoxicatiei acute urmareste evacuarea toxicului , reanimare si tratament simptomatic .

Daca au trecut mai putin de 24 de ore de la ingerare , se face epurare gastrica prin spalatura gastrica ( sub intubatie la comatosi , pentru evitarea aspirarii vomismentelor ) , emeza ( se administreaza apomorfina ) sau prin administrare de carbune activat si/sau purgative saline .

Pentru grabirea eliminarii barbituricilor din circulatia sistemica , atunci cand functiile renala si cardiaca sunt echilibrate , se face diureza fortata si se alcalinizeaza urina cu bicarbonat de sodiu administrat in perfuzie . Cand intoxicatul prezinta insuficienta renala se face epurare extrarenala prin hemodializa sau hemoperfuzie .

Pacientii comatosi sunt plasati sub ventilatie asistata si oxigenoterapie , dupa caz . Este monitorizata functia cardiaca , se corecteaza hipovolemia si se sustine tensiunea arteriala .Nu se administreaza analeptice cardiorespiratorii , deoarece acestea stimuleaza centrul respirator pentru o perioada scurta de timp , dupa care deprimarea este mai profunda .

Se trateaza hipotermia prin invelire in paturi si mentinere la cald . Se prevon infectiile respiratorii prin administrare de antibiotice .

Anxiolitice ( tranchilizante )

Benzodiazepinele

Reprezinta clasa de medicamente psihotrope cea mai prescrisa pentru tratamentul anxietatii , depresiei , insomniei si durerii .

Tabel II. Principalii reprezentanti ai benzodiazepinelor , clasificati in functie de utlilizarea terapeutica preferentiala ( unii dintre ei au mai multe indicatii terapeutice ) :

Benzodiazepinele au implicatii toxicologice prin intoxicatiile acute accidentale sau voluntare ( tentative de sinucidere ) induse , in special in urma asocierii lor cu alte deprimante SNC , si prin fenomenul de farmacodependenta care se instaleaza dupa administrari repetate .

Toxicocinetica

Patrund in organism pe cale orala sau parenteral , absorbindu-se bine si repede . Se leaga de proteinele plasmatice in proportie de 80% . In functie de lipofilia lor strabat BHE . Pot strabate si bariera placentara . Se metabolizeaza intens la nivelul ficatului formand numerosi metaboliti dintre care unii prezinta activitate farmacologica .

Se excreta in principal pe cale renala , lent , sub forma de metaboliti conjugati . Metabolitii glucuronoconjugati se elimina si prin bila , benzodiazepinele fiind substante care prezinta circuit enterohepatic .

De asemenea , benzodiazepinele se elimina prin lapte .

Doze toxice

Doza considerata ca fiind toxica este ≥ 50 mg la copil , respectiv ≥500 mg la adult .

Simptomatologia intoxicatiei acute

Benzodiazepinele au un potential toxic scazut . Au actiune sedativa asupra SNC . In doze mari produc blocaj neuromuscular . Administrate i.v. rapid si in doza mare produc vasodilatatie periferica , hipotensiune si soc circulator .

Nu afecteaza profund respiratie , dar potenteaza efectul deprimant respirator al altor sedative administrate concomitent . Letalitate apare doar in cazurile de supradozare cu benzodiazepine luate in asociere cu alcool sau alte deprimante SNC ( barbiturice , neuroleptice , antidepresive etc. )

Predomina efectele asupra performantelor motorii fata de cele cognitive . Rar sunt semnalate stari paranoide severe , psihoze , halucinatii sau comportament maniacal .

Intoxicatia usoara se manifesta printr-o agravare a efectelor sedative , cu somnolenta , obnubilare , ataxie . In intoxicatia moderata se ajunge in coma de gradul 0 sau 1 ( pacientul raspunde la stimuli durerosi , dar nu si la stimuli tactili sau verbali ) . In intoxicatia severa se ajunge in coma de gradul 1 sau 2 ( subiectul nu mai raspunde la stimulii durerosi , este inconstient , dar respiratia si presiunea sanguina nu sunt afectate ) . Cand se constata deprimarea respiratiei si a functiei cardiovasculare , inseamna ca s-au ingerat concomitent cu benzodiazepine si alte cardiovasculare , inseamna ca s-au ingerat concomitent cu benzodiazepine si alte deprimante centrale .

Utilizarea cronica a benzodiazepinelor conduce la farmacodependenta , care se caracterizeaza prin instalarea rapida a dependentei , cresterea tolerantei fata de efectul sedativ si hipnotic ( exista toleranta incrucisata intre benzodiazepine , alcool si barbiturice ) si aparitia sindromului de abstinenta la intreruperea administrarii , ce se manifesta prin anxietate , agitatie , insomnie , depresie . Simptomele generate de sindromul de abstinenta sunt similare cu cele pentru care sunt prescrise benzodiazepinele , de aceea aceste medicamente sunt eliberate pe baza de prescriptie medicala .

Farmacodependeta produsa de benzodiazepine genereaza diminuarea vigilentei , alterarea performantelor fizice ( hipotonie musculara ) , a performantelor intelectuale ( tulburari de concentrare , de memorie ) , a dispozitiei ( stari depresive ) . In cazurile grave se pot inregistra convulsii generalizate , mialgii , delir , iluzii paranoide .

Tratamentul in intoxicatia acuta include un tratament epurator gastric ( spalatura gastrica si administrare de carbune activat ) sau renal ( diureza osmotica cu manitol sau glucoza ) , tratament simptomatic ( reanimare cardio-respiratorie daca este necesar ) si tratament specific . Se administreaza ca antidot specific flumazenil ( Anexate ) , care are afinitae mai mare pentru receptorii benzodiazepinici , deplasand cometitiv benzodiazepinele de pe acestia . Antidotul se administreaza parenteral si actioneaza rapid , in 30-60 secunde , actiunea sa durand 1-3 ore .

Meprobamatul

Este reprezentantul carbamatilor , tranchilizante minore .

Toxicocinetica

Patrunde in organism pe cale orala , fiind bine absorbit . Se leaga putin de proteinele plasmatice . Se metabolizeaza in proportie de 80-90% la nivel hepatic prin hidroxilare si apoi prin conjugare . Se elimina lent prin urina sub forma de metaboliti .

Trece bariera placentara si se elimina in laptele matern .

Este inductor enzimatic .

Doze toxice

Dozele tarapeutice de meprobamat sunt de 0,4-1,6 g pe zi . Dozele toxice sunt >4 g la dult si > 0,005/kg la copil . Doza letala la adult este considerata de ~40 g .

Simptomatologia intoxicatiei acute

In doze mari , meprobamatul deprima SNC si are actiune miorelaxanta .

Intoxicatia acuta sau supradozarea se manifesta in primul rand prin exacerbarea efectelor farmacologice : suprasedarea , stare ebrioasa . Apoi se instaleaza coma care este hipotona , caracterizata prin deprimare respiratorie , hipotensiune , insuficienta circulatorie acuta si risc crescut de colaps , midriaza m hipotermie . Moartea se poate produce prin stop respirator sau colaps .

Meprobamatul potenteaza actiunea deprimanta SNC a hipnoticelor , alcoolului si antidepresivelor triciclice .

Administrarea repetata poate genera farmacodepndenta , caracterizata prin toleranta crescuta ( se ajunge la doze de 10-20 de ori mai mare decat doza terapeutica ) si aparitia sindromuluide abstinenta la interuperea administrarii , care se manifesta prin insomnie , voma , tremor , anxietate , cefalee , convulsii .

Tratamentul intoxicatiei acute include epurare gastrica ( spalaturi gastrice ) , renala ( diureza osmotica ) sau extrarenala in caz de insuficienta circulatorie sau anurie . Tratamentul simptomatic vizeaza sustinerea functiilor cardiaca si respiratorie .

Neuroleptice ( Antipsihotice )

Exista mai multe clase de neuroleptice care nu se aseamana din punct de devere structural ( tabel II.5. ) .

Intoxicatiile acute cu neuroleptice se intalnesc mai ales in tentativele de sinucidere la bolnavii psihici sau accidental , prin supradozare terapeutica sau ingerare accidentala la copii . Mortalitatea datorata neurolepticelor singure este redusa . In tentativele de sinucidere se asociaza frecvent cu alcool , antiparkinsoniene sau antidepresive .

Table II.5. Principalii repreyentanti ai neurolepticelor :

Neurolepticele prezinta importanta toxicological si datorita efectelor adverse pe care le induc la doze terapeutice , a farmacodepndentei pe care o pot genera in administrare cronica si a potentialului lor teratogen .

Toxicocinetica

Sunt medicamente ce patrund in organism pe cale orala sau parenterala . Se metabolizeaza intens la nivel hepatic si se elimina sub forma de metabolite prin urina sau fecale .

Trec bariera placentara .

Simptomatologia intoxicatiei acute

Efectele toxice ale neurolepticelor se manifesta la nivelul SNC , al SN vegetativ si al SN extrapiramidal :

la nivelul SNC scad pragul de producere a convulsiilor si produc sedare ce evolueaza progresiv spre coma .

la nivelul SN extrapiramidal induc hipertonie extrapiramidala cu tremor , ticuri , akinezie , rigiditate musculara , distonie .

la nivelul SN vegetativ cauzeaza efecte anticolinergice ( uscaciunea gurii , constipatie , vedere in ceata ) si efecte alfa-adrenolitice ( hipotensiune ortostatica cu tahicardie reflexa) .

la nivel cardiac induc aritmii . Sunt mai sensibili la aceste efecte copii si persoanele cu hipokaliemie si boli cardiovasculare preexistente .

In esenta , intoxicatia acuta se manifesta prin sindrom pseudoparkinsonian foarte grav si coma profunda , care poate dura mai multe zile si care este insotita de regula de tremor , spasme , distonii , hipotermie .

Moartea se poate produce ca urmare a unei fibrilatii ventriculare sau prin stop cardiac .

Neurolepticele induc farmacodependenta in administrare cronica si au potential teratogen , fiind contraindicate in primele luni de sarcina .

Tratamentul intoxicatiei acute include epurare gastrica ( emeza sau spalatura gastrica in primele ore , administrare de carbine activate asociat cu purgative ) si tratament simptomatic ( combaterea hipotensiunii , administrare de antiaritmice , anticonvulsivante , monitorizarea si sustinerea functiilor cardiocirculatorie si respiratorie etc. ) .

Antidepresive

Depresia este o stare de suferinta psihica , o dereglare a dispozitiei . Se exprima prin tristete , durere morala , sentiment de inutilitate , dificultate de a se proiecta in viitor , inhibitie psihomotorie cu diminuarea progresiva a activitatilor , astenie psihica , oboseala , dificultate de concentrare , anxietate , insomnii , diminuarea apetitului si slabire , idei suicidare .

Exista mai multe familii de antidepresive , dintre care ne vom opri asupra :

a) inhibitorilor monoaminoxidazei ( IMAO ) ,

b) antidepresivelor triciclice .

1. IMAO

Monoaminoxidaza ( MAO ) este o enzima prezenta in terminatiile nervoase adrenergice si serotoninergice , care degradeaza noradrenalina , adrenalina , dopamine si serotonna , mediatori chimici ce asigura transmiterea impulsului nervos la nivelul sinapselor . Prin urmare , IMAO produc o crestere a nivelelor neuronale ale acestor neuromediatori .

Principalii reprezentanti ai acestei clase sunt iproniazida si fenelzinul ( Nardil ) .

In prezent , IMAO se utilizeaza limitat datorita toxicitatii lor . Iproniazida a fost retrasa din terapie datorita toxicitatii sale hepatice .

Toxicocinetica

Patrund in organism pe cale orala .

Se metabolizeaza la nivel hepatic si se elimina pe cale renala sub forma de metaboliti .

Simptomatologia intoxicatiilor

In intoxicatia acuta cauzata numai de IMAO , simptomele apar dupa o perioada de latenta de 12-24 de ore . Sunt determinate de eliberarea in exces a catecolaminelor si constau in hipertensiune , tahicardie , midriaza , agitatie . Dupa depletia catecolaminelor se instaleaza o stare de deprimare nervoasa , cu hipotensiune , bradicardie .

IMAO inhiba nu numai IMAO , ci si alte enzime microzomiale . Inhiba astfel biotransformarea unor medicamente cand acestea se administreaza concomitent ( ex: derivati barbiturici , anestezice , insulina , amfetamine ) sau a unor alimente bogate in tiramina ( branzeturi fermentate , bere , vin rosu ) , producand efecte toxice grave .

Accidente grave se pot intalni in cazul urmatoarelor asocieri :

• asocierea cu antidepresive triciclice ( imipramina , amitriptilina etc. ) produce convulsii , hipertemie , hipertensiune arteriala paroxistica , insuficienta circulatorie grava cu consecinte chiar letale .
• asocierea cu antidepresive inhibitoare ale recaptarii serotoninei ( meperidina , dextrometorfan , fluoxetina etc. ) determina aparitia sindromului serotoninergic .
• asocierea cu simpatomimetice sau stimulente SNC ( amfetamina , efedrina si derivati ) sau alimente bogate in tiramina genereaza crize hipertensive ( insotite de cefalee , greata , voma ) ce pot declansa edem cerebral , hemoragii cerebrale , edem pulmonar acut .
• asocierea cu medicamente hipotensoare produce insuficienta circulatorie rebela .
• asocierea cu stupefiante genereaza convulsii , hipertemie si deprimare respiratorie severa.

Tratamentul urmareste epurare gastrica si renala ( diureza osmotica ) si tratament simptomatic ( tratarea crizelor hipertensive , a hipertermiei , a insuficientei circulatorii , a convulsiilor etc. ) in functie de specificul fiecarui caz .

2. Antidepresivele triciclice

Pot genera intoxicatii accidentale sau voluntare . Majoritatea intoxicatiilor acute se produc cu cocteiluri care contin si alte substante , ca alcool , diazepam , propoxifen sau codeina . Pacientii carora le sunt prescrise antidepresivele triciclice sunt depresivi , adesea cu tendinte spre sinucidere , astfel ca tentativele de suicid sunt destul de numeroase . Daca intoxicatia se produce cu o cantitate mare de medicament si nu se intervine rapid , in timp util , evolutia intoxicatiei este fatala . Copiii sunt deosebit de sensibili la efectele cardiovasculare si convulsivante ale antidepresivelor triciclice . Adesea diagnosticul se pune tardiv si intoxicatiile sunt deosebit de grave .

Toxicocinetica

Se administreaza pe cale orala . Circula in sange legate de proteinele plasmatice . Se metabolizeaza masiv la nivel hepatic formand majoritatea amine secundare active farmacologic : imipramina trece in desimipramina , amitriptilina in nortriptilina . Formeaza de asemenea metaboliti hidroxilati , care se pot conjuga in special cu acidul glucuronic .

Se elimina lent sub forma de metaboliti pe cale renala si prin bila , prezentand ciclu enterohepatic .

Sunt interzise in primul trimestru de sarcina deoarece strabat bariera placentara si au potential teratogen .

Doze toxice

Doza letala este considerata de 1-2,5 g pentru un adult , respectiv de ~20 mg/kg la copil .

Simptomatologia intoxicatiei acute

Clasic , simptomatologia intoxicatiei acute cu antidepresive triciclice se manifesta prin semne neurologice , sindrom anticolinergic si tulburari cardiovasculare .

Manifestarile apar dupa o perioada de latenta de 1-4 ore de la ingerarea medicamentului . Existenta acestei perioade inselatoare trebuie cunoscuta , astfel incat sa nu se subestimeze gravitatea intoxicatiei .

Semnele neurologice

In cazul unei intoxicatii numai cu antidepresive triciclice , in 60% din cazuri se observa coma de profunzime moderata , agitata , cu mioclonii si convulsii . Se revine din coma in 24-48 de ore , iar pe timpul comei , deprimarea respiratorie este cel mai adesea moderata .

In cazul intoxicatiilor plurimedicamentoase , coma este profunda , cu deprimare respiratorie marcata .

Sindromul anticolinergic

Efectele anticolinergice apar in debutul intoxicatiei , cand se constata :

efecte centrale : vorbire sacadata , agitatie , halucinatii , tremuraturi fine ale extremitatilor , hipertermie , letargie , convulsii si coma .

efecte periferice : tahicardie , midriaza , piele uscata , calda si imbujorata , uscaciunea gurii , retentie urinara .

Tulburarile cardiovasculare includ :

aritmii ( pot conduce in intoxicatiile masive la stop cardiac ) ;

perturbari hemodinamice , dependent de doza . La doze mari este deprimata capacitatea de contractare a miocardului . Initial apare hipertensiune , apoi hipotensiune .

Factorii de gravitate ai intoxicatiei acute cu antidepresive triciclice sunt :

o  hipoxia , care favorizeaza tulburarile cardiace

o  convulsiile , care pot surveni si in afara comei , si care pot provoca stop cardiac

o  asocierea cu medicamente contraindicate cum ar fi IMAO , alte antidepresive , medicamente cardiotonice .

In general , intoxicatia acuta este grava . Prognosticul sau depinde de doza absorbita , de asocierea cu alte medicamente , de varsta , de complicatiile cardiace care survin , de rapiditatea cu care se aplica tratamentul , de supravegherea continua si prelungita a intoxicatiei .

Tratamentul necesita internare de urgenta , datorita latentei cu care apar simptomele . Presupune tratament epurator si tratament simptomatic .

Se efectueaza spalaturi gastrice chiar daca a trecut mai mult timp de la ingerare , deoarece evacuarea gastrica este lenta , ca urmare a efectului anticolinergic . Se administreaza carbune activat in doze multiple pentru adsorbtia toxicului si intreruperea circuitului snterohepatic .

Tratamentul simptomatic consta in combaterea aritmiilor cu bicarbonat de sodiu administrat in bolus , combaterea hipotensiunii prin administrare de noradrenalina , combaterea convulsiilor prin administrare de diazepam . Sunt monitorizate si sustinute functiile cardiaca si respiratorie .

Este important ca intoxicatul sa fie tinut sub observatie continuu pentru o perioada mai lunga de timp , atat clinic , cat si electrocardiografic .

5. Analgezice , antipiretice , antiinflamatoare

5.1. Aspirina

Apirina ( acidul acetilsalicilic ) este utilizata pe scara larga ca medicament analgezic , antipiretic , antiinflamator si antiagregant plachetar .

Intoxicatii acute accidentale pot surveni la copiii care ingera aspirina in doze mai mari de 1,5 g sau prin supradozare la pacientii cu patologie renala . La adulti , intoxicatiile sunt mai degraba voluntare , tentativele de suicid , si survin dupa ingerarea unor doze mai mari de 20 g aspirina .

Riscul unei intoxicatii letale la copil este crescut daca acesta este febril si/sau deshidratat . De regula , copilul este letargic si nu se hraneste adecvat , nici nu consuma lichide atat cat ar trebui . Dupa o perioada de administrare a unor doze multiple , tesuturile devin saturate in aspirina si din acest moment , concentratiile serice cresc geometric . Astfel , cresterea dozei zilnice de aspirina numai cu 50% determina o crestere a concentratiei serice cu 300% .

Toxicocinetica

Aspirina patrunde in organism pe cale digestiva , fiind absorbita rapid si complet . Se distribuie in toate tesuturile si fluidele organismului . Dupa absortie este hidrolizata la salicilat , care se conjuga in continuare cu acidul glucuronic sau cu glicina .

Se elimina pe cale renala in principal sub forma de metaboliti . Eliminarea este favorizata de alcalinizarea urinei . Se excreta si prin lapte si trece bariera placentara .

Doze toxice

Doza letala este de 10-30 g aspirina pentru un adult . Gravitatea intoxicatiei este bine corelata cu salicilemia . O intoxicatie letala se produce la concentratii superioare valorii de 150 mg% .

Simptomatologia intoxicatiei acute

Intoxicatia acuta debuteaza cu tulburari neurosenzoriale ( vizuale , auditive , vertij ) , tulburari digestive ( greata , voma ) si hiperventilatie insotita de alcaloza respiratorie , pe care organismul incearca sa o compenseze prin pierdere de bicarbonati si potasiu prin urina .

Aspirina blocheaza foforilarea oxidativa si stimuleaza metabolismul glucidic si lipidic . In consecinta , in faza incipienta a intoxicatiei se inregistreaza hiperglicemie , iar dupa ce rezervele de glicogen s-au epuizat , se constata hipoglicemie . In toxicatia evolueaza cu acidoza metabolica ( diminuarea pH-ului sanguin , hiperlactatemie , acidurie , uneori hipokaliemie ) , hipertermie , diaforeza , tulburari de coagulare a sangelui , posibil convulsii si coma .

Ca urmare a diaforezei si vomei se produce deshidratare , mai frecventa la copii , si dezechilibru hidroelectrolitic .

Simptomatologia se coreleaza bine cu concentratia serica a ionului salicilat ( Tabel II.6. ) .

Tabel II.6. Semnele si simptomele cele mai frecvente intalnite in intoxicatia acuta cu aspirina :

Tratamentul intoxicatiei

In faza de debut se provoaca voma ( de preferinta la copii ) sau se efectueaza spalaturi gastrice , se administreaza carbune activat si eventual purgative .

Tratamentul simptomatic urmareste corectarea dezechilibrului hidroelectrolitic , combaterea acidozei cu bicarbonat de sodiu , care favorizeaza si eliminarea renala a aspirinei prin alcalinizarea urinei , corectarea hipoglicemiei prin administrare de glucoza , combaterea hipertermiei prin aplicare de comprese cu apa rece , combaterea convulsiilor prin administrare de diazepam , corectarea tulburarilor de coagulare prin administrare de vitamina K .

In cazurile grave se efectueaza hemodializa sau hemoperfuzie .

5.2. Paracetamolul

Paracetamolul ( acetaminofen ) poseda proprietati analgezice si antipiretice .

Intoxicatiile cu paracetamolul sunt mai frecvente decat cele cu aspirina . Spre deosebire de aspirina , paracetamolul nu produce semne neurologice care sa avertizeze asupra instalarii toxicitatii . Adesea pacientul este asimptomatic , iar in momentul in care apar primele semne de toxicitate s-a produs deja lezarea hepatica ireversibila . De aceea , intoxicatia cu paracetamol este considerata o urgenta medicala si se recomanda supravegherea medicala a intoxicatilor .

Paracetamolul este frecvent implicat in supradozari potential toxice , fiind responsabil de un numar mare de decese si este intalnit des in intoxicatii plurimedicamentoase .

Toxicocinetica

Se absoarbe rapid si aproape complet din tubul digestiv . In supradozare , absortia gastrica este prelungita .

La doze terapeutice , paracetamolul se metabolizeaza la nivel hepatic prin glucurono- si sulfoconjugare in proportie de peste 90% . O mica parte este oxidata sub actiunea oxidazelor microzomiale la N-acetil -p-benzochinonimina , metabolit toxic , deosebit de reactiv , dar care este inactivat prin conjugare cu glutation , rezultand acid mercapturic , netoxic .

Dupa doze masive , caile de conjugare devin saturate si un procent mai mare se metabolizeaza prin oxidare , cu formarea benzochinoniminei . Rezervele celulare de glutation sunt rapid epuizate . Creste concentratia metabolitului toxic , care , nemaifiind inactivat , se leaga nespecific de proteinele celulei hepatice , determiannd disfunctii celulare si moarte celulara .

Formarea metabolitului toxic al paracetamolului si deci toxicitatea acestuia este favorizata de inductorii enzimatici ( fumatul , derivatii barbiturici etc. ) si de scaderea nivelelor de glutation ( manutritie , alcoolism , SIDA , boli cronice ) .

Doze toxice

Doza letala de paracetamol este de 20 g pentru un adult . Ingerarea unor doze > 10 g la adulti , respectiv > 300 mg/kg la copii pot sa induca citoliza hepatica semnificativa .

Simptomatologia intoxicatiei acute cu paracetamol evolueaza in trei faze :

1. prima faza corespunde primelor 24 ore de la ingestie si se caracterizeaza prin greata , voma , dureri abdominale , somnolenta ( in 6% din cazuri ) ;
2. a doua faza corespunde zilei urmatoare ( la 24-49 ore de la ingestie ) , cand dispar simptomele fazei I , apare durere in partea dreapta-sus a abdomenului si apar semne de citoliza hepatica :

creste nivelul seric al enzimelor hepatice ( transaminaze , fosfataza alcalina , lactat-deshidrogenaza )

creste nivelul bilirubinei

creste timpul de protrombina .

debutul urinar este usor diminuat .

3. a treia faza corespunde urmatoarelor trei zile ( din ziua a 3-a pana in ziua a 5-a de la ingerare ) , fiind dominata de simptomele hepatitei citolitice , insotita de incter , tulburari de coagulare , hipoglicemie , encefalopatie , tulburari renale  ( insuficienta renala , anurie ) etc. si sfarsit cu coma si moarte .

Tratamentul intoxicatiei cu paracetamol

Daca au trecut mai putin de patru ore de la ingestie se efectueaza epurare gastrica : se administreaza sirop de Ipeca sau se fac spalaturi gastrice ; se poate administra carbune activat asociat cu purgative , dar trebuie sa se tina cont de faptul ca si antidotul va fi retinut pe carbune .

Pentru prevenirea citolizei hepatice si a atingerii renale se administreaza ca antidot substante precursoare de glutation : N-acetilcisteina ( Mucosolbin ) sau metionina .

Sunt supravegheate functiile hepatica si renala si se aplica tratament simptomatic pentru corectarea hipoglicemiei , a tulburarilor hidroelectrolitice , a tulburarilor de coagulare etc.