Prevenirea trombembolismului

Cateva scheme clinice au fost propuse pentru stratificarea riscului AVC-ului ischemic la pacientii cu FA, bazate pe analiza cohortelor de participanti moni­torizati prospectiv in trialuri clinice in care terapia antitrombotica a fost controlata. Alte criterii au fost dezvoltate prin consensul expertilor, sa clasifice pacientii in grupuri de risc scazut, intermediar si inalt. Altii au folosit separarea recursiva si alte tehnici pentru identificarea pacientilor cu risc scazut. CHADS₂ (Cardiac Failure - insuficienta cardiaca, Hypertension - hipertensiune, Age - varsta, Diabetes - diabet, Stroke (doubled)- AVC (dublat)) intergreaza elemente de la cateva astfel de scheme si se bazeaza pe un sistem de puncte in care doua puncte sunt atribuite istoricului de AVC sau AIT si cate 1 punct este atribuit varstei peste 75 de ani, istoricului de hipertensiune, diabetului sau insuficientei cardiace recente (tabel 9) (152, 153). Valoarea predictiva a acestui sistem de scoruri a fost evaluata la 1733 beneficiari Medicare cu FA nonval­vulara, cu varsta intre 65-95 ani, care nu au primit anticoagulare la externare. Desi scorurile mari au fost asociate cu o frecventa crescuta a AVC-ului la aceasta cohorta de varstnici, cativa pacienti au avut un scor de  5 sau mai mare si un scor de 0.

Desi aceste scheme pentru stratificarea riscului pentru AVC identifica pacientii care beneficiaza cel mai mult si cel mai putin de anticoagulare, pragul pentru utilizarea anticoagularii este controversat. Opinia este in special impartita in ceea ce priveste anticoagularea celor cu risc intermediar (incidenta AVC-ului intre 3-5%). Unii sustin utilizarea de rutina a anticoagularii la cei cu frecventa AVC-ului intre aceste limite (154), in timp ce altii prefera anticoagularea selectiva a pacientilor cu risc intermediar, dand importanta riscului individual de san­gerare si preferintelor pacientilor (24). Pragul benefi­ciu­lui de la care pacientii cu FA aleg anticoagularea vari­aza, unii cu risc intermediar aleg anticoagularea, in timp ce altii nu o aleg (155). Recomandarile noastre pentru terapia antitrombotica sunt rezumate in tabelul 10.

Tabelul Riscul de accident vascular cerebral la pacientii cu fibrilatie atriala netrata cu anticoagulant conform indexului CHADS₂

^a Procentul AVC-ului ajustat este obtinut din analiza mutivariata oresupunand absenta utilizarii aspirinei. Datele provin din van Walraven WC, Hart RG, Wels GA, et al. " O regula de predictie clinica pentru identificarea pacientilor cu fibrilatie atriala si risc mic pentru AVC in timp ce primesc aspirina" arch Intern Med 2003; 163: 936-43 (153); si Gage BF, Waterman AD, Shannon W, et al. "Validarea schemelor de clasificare clinica pentru prezicerea accidentului vascula cerebral: rezultate din Registrul National al fibrilateie atriale" JAMA 2001; 285:2864-70 (152).

CHADS₂ indica insufic9enta cardiaca, hipertensiune, varsta, diabet, accident vascular cerebral (dublat); IC, interval de confidenta; AIT, accident ischemic tranzitor.

Tabelul Terapia antitrombotica la pacientii cu fibrilatie atriala

^a Pentru protezele valvulare raportul internationa normalizat (INR) tinta >/=2,5.

INR indica raportul internationa normalizat; VS, ventricul stang; AVC, accident vascular cerebral; AIT, accident ischemic tranzitor.

Riscul pentru trombemblism in cazul flutterului atrial nu este la fel de bine stabilit ca pentru FA, dar in general este estimat ca fiind mai mare decat acela al pacientilor cu ritm sinusal si mai mic decat al celor cu FA persistenta sau permanenta. Desi riscul tromb­embolic general asociat cu flutterul atrial poate fi intru­catva mai mic decat cel asociat cu FA (156), pare prudent sa se estimeze riscul prin utilizarea acelorasi criterii de stratificare pentru ambele aritmii pana cand mai multe date puternice vor fi disponibile.

b. Strtegii Antitrombotice pentru Prevenirea Accidentului Vascular Cerebral Ischemic si Emboliei Sistemice.

Inainte de 1990, terapia antiotrombotica pentru pre­venirea AVC-ului ischemic si emboliei sistemice la pacientii cu FA era limitata in special pentru cei cu boala cardiaca reumatismala sau proteze valvulare car­diace (23). Anticoagulare a fost de asemenea acceptata pentru pacientii care au avut AVC ischemic confirmat, pentru prevenirea recurentelor, dar era adesea intarziata din cauza evitarii transformarii hemoragice. Unii au recomandat anticoagularea pacientilor cu tireotoxicoza sau alte conditii asociate cu cardiomiopatii. De atunci, 24 trialuri randomizate implicand pacinenti cu FA non­vavulara au fost publicate, incluzand 20012 pacienti cu o urmarire medie de 1,6 ani, o expunere totala de aproape 32800 pacienti/an.

Anticoagularea cu angenti antagonisti ai vitaminei K

Cinci mari trialuri randomizate au evaluat anticoa­gularea orala in special pentru preventia primara a tromb­embolismului la pacientii cu FA nonvalvulara. (157-163). (Figura 4). Al saselea trial s-a  concentrat asupra preventiei secundare a pacientilor care au supra­vietuit unui AVC neinvalidant sau AIT cerebral (164). Meta-analiza cu privire la principiul intentiei de a trata ("intention to treat"), a aratat ca anticoagularea orala in doza ajustata este foarte eficienta pentru preventia tuturor AVC-urilor (ischemic si hemoragic), cu o reducere a riscului de 61% (95% CI 47% la 71%) versus placebo (165) (Fig.4). Durata de urmarire a fost in general intre 1 si 2 ani, cea mai lunga a fost 2,2 ani, in timp ce in practica clinica, necesitatea terapiei anticoa­gulante la pacientii cu FA se extinde pe perioade mult mai lungi de timp.

Figura Terapia antitrombotica pentru preventia AVC-ului (ischemic sau hemoragic) la pacientii cu fibrilatie atriala nonvalvulara. Terapia cu Warfarin ain doza ajustata comparata cu Placebo (6 trialuri randomizate). Modificate cu permisiunea lui Hart RG, Benavente O., McBride R, et al. Terapia antitrombotica pentru preventia AVC-ului la pacientii cu fibrilatie atriala: o meta-analiza. Ann Intern Med 1999; 131: 492-501 (165). AFASAK indica Copenhagen Atrial Fibrillation, Aspirin, Anticoagulation; BAATAF, Boston Area Anticoagulation  Trial for Atrial Fibrillation; CAFA, Canadian Atrial Fibrillation Anticoagulation; EAFT, European Atrial Fibrillation Trial; SPAF, Stroke prevention in Atrial Fibrillation; SPINAF,Stroke Prevention in Nonrheumatic Atrial Fibrillation.

Terapia cu warfarina in doza ajustata comparata cu placebo

Reducerea riscului relativ

(95%IC)

Mai bine cu Warfarina Mai rau cu warfarina

Toate trialurile raportate au exclus pacientii considerati la risc inalt de sangerare. Varsta pacientului si intensitatea anticoagularii sunt cei mai puternici predictori ai sangerarilor majore. (166-169). Partici­pan­tii trialurilor, cu o varsta medie de 69 de ani, au fost selec­tati si urmariti cu grija, si este neclar daca pro­centul de sangerari majore relativ mic observat, este valabil de asemenea, pentru pacientii cu FA din practica clinica, care au o varsta medie de aproape 75 de ani si terapie anticoagulanta mai putin bine controlata. Intensi­tatea tinta a anticoagularii implica o balanta intre pre­ventia AVC-ului ischemic si evitarea complicatiilor hemo­ragice (Figura 5). Obtinerea celei mai scazute dar eficiente intensitati a anticoagularii, care sa reduca la minimum riscul sangerarii, este importanta in special pentru pacientii varstnici cu FA. Protectia maxima pentru AVC-ul ischemic este obtinuta probabil, pentru un INR situat intre 2 si 3 (170). In ciuda anticoagularii unui numar mai mare de pacienti varstnici cu FA, procentele hemoragiilor intracerebrale sunt considerabil mai mici decat in trecut, intre 0,1 si 0,6 in rapoartele contemporane. Aceasta poate reflecta intensitatea mai scazuta a anticoagularii, reglarea mai atenta a dozei sau controlul mai bun al hipertensiunii (171-173).

Figura Odd ratio ajustat pentru AVC-urile ischemice si sangerarile intracraniene in raport cu intensitatea anticoagularii. Modificat cu permisiunea Hylek EM, Singer DE. Factori de risc pentru hemoragiile intracraniene la pacientii tratatati cu warfarina in afara spitalului. Ann Intern Med 1994; 120:897-902 (166). Date obtinute de la Oden A, Fahlen M, Hart RG. INR optim pentru  preventia AVC-ului si mortii in fibrilatia atriala: o apreciere critica. Thromb Res 2006; 117:493-9 (167).

Aspirina pentru tratamentul antitrombotic al pacientulor cu fibrilatie atriala

Aspirina ofera numai o protectie modesta impotriva AVC-ului ischemic pacientilor cu FA (157, 161, 164, 174-180). Meta-analiza a 5 trialuri randomizate a aratat o reducere a AVC-ului de 19% (95% CI=2% la 34%) (165). Aspirina poate fi mai eficienta pentru pacientii cu FA care au hipertensiune si diabet (181) prin reducerea AVC-ului ischemic noncardioembolic versus cardio­embo­lic la pacientii cu FA. (72). AVC-urile cardio­embolice sunt in medie mai invalidante decat AVC-urile noncardioembolice (92). Aspirina pare sa previna mai bine AVC-urile noninvalidante decat AVC-urile inva­lidante (165). Astfel cu cat este mai mare riscul de AVC cardioembolic invalidant la pacientii cu FA, cu atat protectia oferita de aspirina este mai mica. (92).

Tratamentul combinat anticoagulant si antiplachetar

Combinatiile anticoagulantelor orale si agentilor anti­plachetari nu au aratat un risc hemoragic redus sau eficienta crescuta, fata de anticoagularea in doza ajustata singura. Combinand aspirina cu un anticoagulat oral la o intensitate mai mare poate accentua hemoragia intracerebrala, in special la pacientii varstnici cu FA (183). Pentru cei mai multi pacienti cu FA care au boala coronariana stabila, numai anticoagularea cu warfarina (INR tinta 2-3) ar trebui sa ofere o profilaxie anti­trombotica satisfacatoare atat impotriva evenimen­telor cerebrale cat si impotriva evenimentelor ischemice mio­cardice.

Terapia antiplachetara este in special valoroasa pentru preventia ischemiei miocardice recurente la pacien­tii cu interventie percutana coronarian, dar nici un studiu adecvat, care sa se refere la situatia acestor pacienti care necesita si anticoagulare cronica din cauza FA, nu a fost publicat. Consensul autorilor acestui ghid este ca agentul cel mai important pentru mentinerea paten­tei coronarelor si stenturilor este clopidogrelul deri­vat al tienopiridinelor si ca adaosul aspirinei la regi­mul anticoagulant cronic determina cresterea riscului si nu a beneficiului. Desi este necasara de obicei intreru­perea sau reducerea anticoagularii pentru prevenirea san­gerarilor la locul punctiei arterei periferice, anta­gonistii de vitamina K ar trebui sa fie reluati cat mai repede posibil dupa procedura si doza ajustata pentru obtinerea unui INR in limite terapeutice. Aspirina poate fi administrata temporar in timpul hiatusului, dar regi­mul de intretinere ar trebui apoi, sa se compuna din combinarea clopidogrelului 75mg zilnic si warfarina (INR 2-3) pentru 9-12 luni, dupa care warfarina ar trebui continuata ca monoterapie in absenta unui eveni­ment coronarian ulterior.

Heparinele cu greutate moleculara mica

Utilizarea heparinelor cu greutate moleculara mica in locul heparinei nefractionate la pacientii cu FA se bazeaza in mare masura pe extrapolarea de la situatiile cu tromboza venoasa profunda si de la studii limitate observationale (184). In general heparinele cu greutate moleculara mica au fata de heparina nefractionata cateva avantaje farmacologice. Acestea includ un timp de injumatatire mai lung, o biodisponibilitate mai pre­dictibila (mai mare de 90% dupa injectia subcutana), clearance predictibil (permitand administrarea subcu­tana de o data sau doua ori pe zi) si un raspuns antitrom­botic predictibil bazat pe greutatea corporala, care per­mite administrarea unei doze fixe fara monitorizarea in laborator, exceptie facand circumstantele speciale cum ar fi obezitatea, insuficienta renala si sarcina (185). Propietatile avantajoase ale heparinelor cu greutate moleculara mica pot simplifica tratamentul FA in situa­tiile acute si scurteaza sau elimina necesitatea inter­narii pentru initierea anticoagularii. Auto-adminis­trarea hepa­rinelor cu greutate moleculara mica in afara spitalului, de pacientii cu FA cu cardioversie electiva este o abor­dare promitatoare care poate determina reducerea chel­tuielilor (186).

Intreruperea anticoagularii pentru procedee diagnostice sau terapeutice

Intreruperea anticoagularii orale este necesara pentru pregatirea procedeelor chirurgicale elective. La pacientii cu proteze mecanice valvulare cardiace, in general este oportuna inlocuirea cu heparina nefractionata sau cu heparina cu greutate moleculara mica pentru a preveni tromboza (187). La pacientii cu FA care nu au proteze mecanice, avand in vedere incidenta trombembolismului la pacientii cu FA nonvalvulara, consensul Grupului de Scriitori este ca anticoagularea poate fi intrerupta pentru proceduri diagnostice sau terapeutice care au risc de sangerare, fara substituirea heparinei pentru o perioada pana la o saptamana. La pacientii cu risc inalt (in special cu AVC, AIT sau embolie sistemica in antecedente) sau cand o serie de proceduri necesita intreruperea anticoa­gularii orale pentru perioade mai lungi de timp, heparina nefractionata sau heparina cu greutate moleculara mica ar trebui administrate intravenos sau subcutanat.

Figura Terapia antitrombotica pentru preventia AVC-ului (ischemic sau hemoragic) la pacienrii cu fibrilatie atriala nonvalvulara: warfarina compatrata cu aspirina si aspirina comparata cu placebo. Modificate cu permisiunea Hart RG, Benavente O, McBride R, Pearce LA. Terapia antitrombotica pentru preventia AVC-ului la pacientii cu fibrilatie atriala: o meta-analiza. Ann Inter Med 1999; 131:492-501 (165). AFASAK indica Copenhagen Atrial Fibrillation, Aspirin, Anticoagulation; EAFT, Eurpean A trial Fibrilation Trial; ESPS, European Stroke prevention study; LASAF, Low-Dose Aspirin, stroke, A trial Fibrilation; UK-TIA, United Kindom transient ischemic Attack Aspirin Trial; PATAF, Prevention of Arterial Thromboemlism in A trial fibrillation; SPAF, Stroke prevention in Atrial Fibrillation; SPINAF, Stroke Prevention in Nonrheumatic Atrial Fibrillation

Compararea apirinei cu Placebo

Compararea Warfarinei cu Placebo Reducerea riscului relativ

Reducerea riscului relativ (95% IC)

(95% IC)

c. Abordarea nonfarmacologica pentru preventia trombembolismului

O optiune ce a iesit in evidenta pentru pacientii cu fibrilatie atriala, care nu pot tolera fara riscuri anticoa­gularea, care inca nu este suficient investigata astfel incat sa permita aplicarea clinica generala, este oblite­rarea urechiusii AS care indeparteaza principalul loc al formarii trombilor (188). In afara de amputarea directa chirurgicala sau reducerea urechiusii, cateva metode sunt in curs de dezvolatare pentru a obtine aceasta prin abord intravascular cu cateter sau transpericardic (189). Eficinta acestei tehnici este probabil legata de elimi­narea completa si permanenta a fluxului sangvin de la nivelul urechiusii AS. Aceasta a fost demonstrata prin ecografia transesofagiana in momentul interventiei, dar viabilitatea acestui efect nu a fost confirmata prin exa­minari ulterioare dupa cativa ani. Ramane sa se demonstreze daca masurile mecanice proiectate sa previna embolia materialului trombotic din urechiusa AS se vor dovedi comparabil eficiente si mai sigure decat anticoagularea pentru unii pacienti (190).