Partea speciala - INFECTIA HIV

1. Introducere

Indubitabil prezenta infectiei HIV/SIDA la o gravida ridica probleme specifice obstetricianului, atat din punct de de vedere al managementului urmaririi sarcinii, cat si al realizarii actului nasterii. Scopul fundamental fiind mentinerea la minim a ratei de transmitere verticala, este obligatorie existenta unei colaborari interdisciplinare obstetrician-neonatolog-anestezist-infectionist.

Spitalul Clinic de Obstetrica-Ginecologie "Prof. Dr. Panait Sarbu" incepand cu anul 1992, este unitatea care consulta, dispensarizeaza si trateaza sarcinile, nasterile si avorturile cu maladii transmisibile, la nivelul municipiului Bucuresti, datorita disponibilitatii profesionale si a circuitelor existente in spital, inclusiv pentru pacientele HIV pozitive.

In aceste conditii, echipa noastra s-a preocupat de limitarea consecintelor acestei maladii asupra pacientelor, asigurarea unor masuri adecvate de prevenire a expunerii personalului la infectia cu HIV si o conduita obstetricala adecvata, cu limitarea la maximul posibil a riscului de infectie a produsului de conceptie, asigurand-se, astfel, dreptul pacientei de a beneficia de servicii optime si de a avea optiuni reproductive adecvate.

2. Scopul studiului

Scopul acestui studiu, ce a fost realizat, in buna parte, prospectiv, a fost de a propune si implementa un algoritm de conduita obstetricala adresata unei categorii de gravide cu risc crescut - gravidele HIV pozitive, capabil sa scada rata de transmitere verticala a HIV la nivelul celei din tarile dezvoltate, in conditiile medicinii bazate pe dovezi si a conditiilor economice de cost-eficienta.

3. Material si metoda

Perioada cuprinsa in studiu este de 12 ani (1998-2009), lotul analizat cuprinde 125 de paciente care au nascut la Spitalul Clinic de Obstetrica-Ginecologie "Prof. Dr. Panait Sarbu" in aceasta perioada, in 107 cazuri participand direct.

Marea majoritate a pacientelor erau cazuri HIV cunoscute (104, 83,2 % din cazuri), aflate in evidenta celor 2 clinici de boli infectioase din Bucuresti - Institutul National de Boli Infectioase "Prof. Dr. Matei Bals" si Spitalul de Boli Infectioase si Tropicale 'Dr. Victor Babes', 21 din cazuri fiind paciente neurmarite sau care au fost depistate HIV pozitiv la nastere. Cele doua clinici de boli infectioase au realizat incadrarea imuno-clinica HIV a pacientelor, stabilirea schemei de tratament antiretroviral, au furnizat medicatia specifica pentru gravida si nou-nascut, precum si monitorizarea tratamentului antiretroviral, aderenta si tolerabilitatea sa.

Profilaxia infectiei materno-fetale cu HIV a cuprins 3 paliere:

1. Antenatal - in care prin controale obstetricale si ultrasonografice lunare s-a monitorizat evolutia sarcinii.

2. Intranatal - s-a optat spre cezariana ca prima optiune de nastere, deoarece e unanim acceptat in literatura ca nasterea prin operatie cezariana programata la 38 saptamani de amenoree scade semnificativ (cu 70-80%) riscul transmiterii verticale in comparatie cu nasterea programata, pe cale vaginala, la pacientele care nu alapteaza; observatia fiind valabila si in cazul pacientelor cu TARV.

3. Postnatal

• S-a recomandat mamei, avand in vedere faptul ca, mamele HIV pozitive care alapteaza au un risc de a transmite boala de 35-40 % , sa nu alapteze dupa nastere. Toate mamele au optat pentru ablactare si pentru alimentatia exclusiv artificiala a nou-nascutului.
• Terapie antiretrovirala la copil

- In perioada de 12 ani au existat mai multe optiuni de profilaxie in functie de dovezile stiintifice in acel moment si de indicatiile medicului infectionist:

i. Zidovudina 2 mg/kg la 6 ore timp de 6 saptamani

ii. Zidovudina 2 mg/kg la 6 ore, timp de 6 saptamani + Lamivudina 2 mg/kg la 12 ore timp de 6 saptamani

iii. ZDV + 3TC+ NVP (2 mg/kg, doza unica post partum)

Monitorizarea obstericala a nasterii a cuprins controale periodice, efectuarea de echografii la fiecare vizita, efectuarea de analize de laborator si prescrierea de medicatie suportiva a sarcinii.

In ceea ce priveste modalitatea de nastere, cezariana sau nastere pe cale vaginala, s-a optat spre una din forme, in functie de incadrarea cazului in conditiile de efectuare a operatiei cezariene (operatie programata, efectuata la 38 de saptamani de sarcina, pe membrane intacte si in afara travaliului, la paciente aderente la TARV), de stadiul travaliului in momentul prezentarii pacientei pentru internare, de starea membranelor la internare, de patologia obstetricala asociata, de prezenta unei patologii medicale sau chirurgicale a gravidei, care sa impuna efectuarea operatiei cezariene.

Toate pacientele au fost ablactate dupa nastere, toti copiii au primit alimentatie artificiala si TARV, dupa schema stabilita de infectionist.

Pentru fiecare caz in parte a fost realizata o fisa-tip de monitorizare a gravidei, ce a cuprins date anamnestice, date clinice, rezultate paraclinice, rezultatele examenelor echografice, medicatia administrata - TARV si cea suportiva de sarcina, date despre nastere, parametrii neonatali.

S-au urmarit urmatorii parametri neonatali:

Greutatea la nastere, varsta gestationala, scorul APGAR la nastere, perioada de spitalizare

Urmarirea statusului HIV pe termen lung - studiu follow-up pe 18 luni, cu stabilirea ratei de transmitere verticala.

Dupa acumularea cantitativa si prospectiva a informatiilor, a urmat prelucrarea lor computerizata, rezultatele fiind studiate, corelate si prelucrate statistic, datele cercetarii fiind analizate si comparate cu cele din literatura, in Capitolul 5. - Analiza datelor si discutii si prezentate in Capitolul XVII - Concluzii.

4. Rezultate

Realizarea acestui studiu s-a realizat retrospectiv si prospectiv, pe 12 ani, incepand cu anul 1998. Lotul studiat a cuprins 125 de paciente, care au nascut in acest interval in Spitalul Clinic de Obstetrica-Ginecologie "Prof. Dr. Panait Sarbu". In acest interval au fost consultate un numar de 310 paciente HIV pozitive, din care 179 au fost consultatii obstetricale la paciente care au dorit pastrarea sarcinii, 87 la paciente care au optat pentru intrerupere de sarcina, iar 44 au fost paciente consultate pentru diferite afectiuni ginecologice - Tabelul 15

Tabelul 15 - Consultatii la paciente seropozitive 1998-2009

Au fost luate in evidenta un numar de 266 de sarcini la paciente seropozitive, din acestea 179 au optat pentru mentinerea sarcinii. - Figura 29

Figura 29 - Sarcini la paciente seropozitive

Distributia pe ani a nasterilor si curetajelor efectuate la nivelul Clinicii arata un trend constant ascendent al ambelor categorii, pe masura cresterii numarului total de cazuri

- Figura 30

Figura 30 - Repartitia pe ani a nasterilor si curetajelor

Din cele 179 de paciente care au dorit continuarea cursului sarcinii, 125 au nascut la Spitalul Clinic de Obstetrica-Ginecologie "Prof. Dr. Panait Sarbu", iar 54 in alte maternitati din tara. - Figura 31

Figura 31 - Locul nasterii

In ceea ce priveste mediul de provenienta al pacientelor, marea majoritate provin din mediul rural (61%), iar 39% din mediul urban. - Figura 32

Figura 32 - Mediul de provenienta al pacientelor

Majoritatea pacientelor care au nascut in spitalul "Prof. Dr. Panait Sarbu" au domiciliul in Bucuresti si SAI - 61,6%, cu precizarea ca aici au fost incluse si pacientele cu domiciliul in provincie, dar institutionalizate sub diverse forme pe raza municipiului Bucuresti - Figura 33

Figura 33 - Localitatea de domiciliu

In ceea ce priveste numarul de cazuri/an am constatat o crestere constanta a numarului de cazuri de nasteri la seropozitive, de la 2-4 cazuri/an in 1998-2000, la o medie de 19 nasteri pe an, in ultimii 4 ani - Figura 34

Explicatia ar fi atat cresterea adresabilitatii acestei categorii de paciente catre spitalul nostru, cat si datorita faptului ca generatia 1987-1990, infectata pe cale non-verticala a ajuns la varsta reproductiva, ducand in mod natural la cresterea numarului de prezentari obstetricale.

Numarul maxim de nasteri pe an s-a inregistrat in 2008, cu 23 de nasteri, urmat de 2007 cu 20, 2006 cu 19, iar numarul minim in anii 1999-2000, cu cate 2 cazuri/an.

Figura 34 - Distributia cazurilor pe ani

Cele mai multe paciente s-au incadrat in grupa de varsta 20-25 ani (44 de cazuri, 35,2% din total), urmata de grupa de varsta 26-30 de ani cu 33 de cazuri (26,4%) si 31-35 de ani cu 21 de cazuri (16,8%). - Figura 35

Figura 35 - Distributia pe grupe de varsta

De remarcat, ca din cele 125 de paciente, 17 au fost minore, sub 18 ani (13,6%) (Figura 36) si numarul lor este in crestere in ultimii ani, majoritatea facand parte din grupul supravietuitorilor HIV de lunga durata - Figura 37

Figura 36

Figura 37 - Paciente sub 18 ani - Distributia pe ani

In ceea ce priveste rangul nasterii, marea majoritate a parturientelor au fost primipare (95 de cazuri, 76 % din totalul nasterilor), doar 30 de paciente au fost multipare (24 %), fapt corelat cu decada de varsta majoritara (20-25 de ani).- Figura 38

Figura 38 - Paritatea

Un parametru deosebit de important in urmarirea unei gravide HIV pozitive este stadiul bolii la luarea in evidenta. Stadiul imuno-clinic al infectiei HIV/SIDA este stabilit de infectionist si comunicat obstetricianului, pe baza anamnezei, examenului clinic si datelor de laborator (nivelul limfocitelor CD4, raportul CD4/CD8, incarcatura virala), conform standardelor CDC-Atlanta. In functie de acest stadiu este stabilita schema HAART de antiretrovirale, precum si managementul urmaririi obstetricale, avand, deasemenea, un rol important in stabilirea modalitatii de nastere.

Din figura 39 reiese ca majoritatea pacientelor urmarite se aflau, la momentul luarii in evidenta de catre obstetrician, intr-un stadiu favorabil al infectiei - 30,4% in stadiul A de boala (asimptomatic) si 23,2 % in stadiul B (simptomatic), in care, cu o schema TARV adecvata, cu rezolvarea chirurgicala a nasterii, cu ablactarea mamei, in paralel cu alimentatia exclusiv artificiala a nou-nascutului, se poate asigura o transmitere verticala la cote minime.

Figura 39

In timp, in cadrul Clinicii "Prof. Dr. Panait Sarbu" am sistematizat si implementat un Protocol obstetrical de prevenire a transmiterii verticale a HIV, care in momentul actual este perfect armonizat cu Ghidul de practica aflat in vigoare.

Obiectivele obstetricianului in cazul gravidelor HIV pozitive si nou-nascutilor din gravide HIV pozitive sunt:

1. identificarea gravidelor HIV pozitive si luarea in evidenta

2. stabilirea stadiului clinico-imunologic HIV/SIDA

3. profilaxia transmiterii verticale materno-fetale

1. Identificarea tuturor gravidelor HIV pozitive reprezinta baza prevenirii transmiterii verticale. Se testeaza HIV toate gravidele care la primul consult de sarcina nu au testarea HIV efectuata, se efectueaza de catre obstetrician sau de catre medicul de familie.

2. Stabilirea statusul clinico-imunologic HIV

Exista doua alternative:

* status cunoscut - pacienta este in evidenta serviciilor de Boli Infectioase

* status necunoscut, pacienta incadrata intr-o grupa de risc - se va efectua un test rapid sau un test Elisa. Daca este pozitiv, gravida se indruma catre medicul infectionist, care confirma diagnosticul de infectie HIV, stabileste stadiul clinico-imunologic si initiaza TARV.

3. Profilaxia transmiterii verticale

Rolurile obstetricianului si neonatologului acopera trei paliere: antepartum, intrapartum si postpartum.

A.    Conduita antepartum - Tabel 15

- efectuarea unei testari HIV - la prima prezentare, la toate gravidele netestate anterior (test rapid sau Elisa)

Situatii posibile:

1. gravida HIV pozitiva si nu doreste sarcina. Se propun urmatoarele alternative:

- daca este o sarcina sub 12 saptamani - exista optiunea intreruperii sarcinii

- daca este o sarcina peste 12 saptamani - posibilitatea efectuarii unui avort terapeutic, in functie de indicatiile specifice (furnizate de obstetrician sau infectionist, sau pentru alte afectiuni asociate)

2. gravida HIV pozitiva si doreste sarcina. Se propun:

- indrumarea catre medicul infectionist si instituirea terapiei antiretrovirale profilactice

- consilierea gravidei privind masurile obstetricale specifice: stabilirea calendarului controalelor periodice, motivarea necesitatii operatiei cezariene programate si a alimentatiei artificiale a nou-nascutului

- monitorizarea aderentei la TARV si identificarea reactiilor adverse posibile

- identificarea precoce a infectiilor oportuniste si indrumare catre infectionist pentru tratament.

Monitorizarea sarcinii se realizeaza astfel:

lunile I-VII: 1control/luna

luna VIII: 2 controale/luna

luna IX: control saptamanal

La controalele din TRIMESTRUL I se urmaresc urmatoarele:

1. Serologia HIV pentru diagnosticul pozitiv   

- doua teste Elisa pozitive efectuate cu tehnici diferite, din doua prize de sange

- confirmare Western-Blot

2. Nivelul CD4; ARN-HIV - se vor repeta trimestrial (in serviciile de boli infectioase)

3. Echografie - determina varsta gestationala

4. Analize de laborator:

* grup sanguin si Rh

* hemoleucograma - se repeta trimestrial (mai frecvent in caz de TARV cu substante cu potential medulotoxic sau in caz de patologie asociata, preexistenta sarcinii)

* coagulograma

* teste de biochimie - se repeta in caz de TARV cu potential nefro- sau hepatotoxic sau in caz de patologie asociata, preexistenta sarcinii)

* sumar de urina si urocultura. Daca este pozitiva se initiaza, dupa caz, tratamentul tintit

* serologie sifilis - se repeta trimestrial

* markeri hepatita B si C

* serologie rubeola, toxoplasmoza - test pozitiv oportunitatea intreruperii sarcinii

* serologie CMV si HVS

* testare pentru Gonococ si Chlamidia

* citodiagnostic Babes-Papanicolau

examenul secretiei vaginale - pentru vaginoze bacteriene

In TRIMESTRUL II se urmaresc:

- Echografie: determinarea varstei gestationale, prezenta unor eventuale malformatii fetale

- Triplu test (β-HCG, α-FTP, E3) - detecteaza unele cromozomopatii

- hemoleucograma

- sumar de urina

- serologie sifilis

- markeri hepatita B si C - se repeta daca primele determinari din trimestrul I au fost negative si nu s-a vaccinat gravida

- screening pentru vaginoze bacteriene ( in primul rand Streptococul de grup B, datorita riscului de nastere prematura, prin ruptura prematura de membrane).

Explorarile efectuate in TRIMESTRUL III au urmatorul continut:

- Echografia determina varsta gestationala si prezenta unor eventuale anomalii fetale

- hemoleucograma, sumar de urina

- testare pentru Gonococ si Chlamidia

- serologie sifilis

- serologie CMV si HVS - se repeta daca primele determinari au fost negative

- serologie Toxoplasmoza - se repeta daca prima determinare a fost negativa; in caz de Ig M pozitiv se initiaza tratament specific, stabilit de infectionist.

- cultura vaginala pentru Streptococul de grup B - pozitiva tratament

B. Conduita intrapartum - Tabel 16

Deziderat: limitarea intervalului de timp in care copilul intra in contact cu sangele sau alte lichide biologice materne cu incarcatura virala mare

1. Gravida cu status HIV pozitiv cunoscut.

Atitudine :

- operatie cezariana programata: - la 37-38 de saptamani

- pe membrane intacte

- in afara travaliului (absenta contractiilor uterine dureroase)

- continuarea schemei TARV stabilite de infectionist

- colaborarea cu neonatologul pentru TARV la copil

2. Gravida cu status HIV necunoscut

testare HIV (test rapid sau Elisa).

Daca testul este pozitiv, se indruma catre medicul infectionist, care va stabili stadiul clinico-imunologic si va initia TARV.

Modalitati de nastere

1. Operatia cezariana programata

Avantaje:

- reduce semnificativ (cu 70-80 %) riscul transmiterii verticale in comparatie cu nasterea programata, pe cale vaginala, la pacientele care nu alapteaza; observatia este valabila si in cazul pacientelor cu TARV ^{(1,17,102,104)}

- asigura un nivel maxim al TARV in circulatia fetala

- beneficiul nu este pastrat in cazul interventiei chirurgicale de urgenta

- se efectueaza la toate gravidele HIV pozitive, la 38 saptamani, pe membrane intacte si in afara travaliului. O metaanaliza a 15 studii prospective de cohorta raporteaza o reducere a transmiterii verticale cu 50 % in cazul operatiei cezariene programate, inaintea debutului travaliului sau a ruperii membranelor; efectul benefic s-a pastrat si in cazul TARV ⁽⁵¹⁾. Nasterea prin operatie cezariana programata reduce riscul transmiterii verticale si in cazul gravidelor cu incarcatura virala mica - sub 1000 copii/ml.

- nu necesita intreruperea TARV

Conditie necesita existenta unei echipa multidisciplinare rodate obstetrician-anestezist-neonatolog-infectionist.

2. Nasterea pe cale vaginala

Indicatii:

- la gravidele HIV pozitive internate in expulzie

- la gravidele HIV pozitive cunoscute, dar necompliante la tratamentul specific sau cu tratament incomplet efectuat (la care cezariana nu aduce nici un beneficiu, in sensul limitarii riscului de transmitere verticala)

- marile multipare, cu antecedente de nastere pe cale vaginala

- daca ARN-HIV e sub 1000 copii/ml

- daca pacientele o solicita

- travaliu precoce si care progreseaza rapid

- membrane rupte de peste 4 ore - contact prelungit al fatului cu secretiile materne

- gravide depistate HIV pozitiv la nastere

Observatii si recomandari:

Se exclud cazurile de infectie HIV in stadiul A (infectie asimptomatica, incarcatura nedetectabila), la care infectionistul nu a instituit TARV.

S

e evita cat posibil manevrele obstetricale - versiuni, ventuza obstetricala, forceps, aplicatii de electrozi pe scalpul fetal, care cresc semnificativ riscul transmiterii verticale. Membranele trebuie pastrate intacte cat mai mult timp.

Se recomanda clamparea cat mai rapida a cordonului ombilical

Nou-nascutul trebuie spalat imediat dupa nastere

In caz ca survin complicatii obstetricale in travaliu, nasterea se va finaliza prin cezariana.

Se poate stimula travaliul cu substante ocitocice pentru a grabi nasterea.

In cazul nasterii inainte de termen se va administra corticoterapie, pentru inducerea maturitatii pulmonare fetale. Schema uzuala este cu Dexametazona, fiole de 8 mg, 1 fiola/8 ore, 3 prize, i.m.

Se vor administra antibiotice in scop profilactic, la toate gravidele HIV pozitive dupa nastere.

C. Conduita postpartum - Tabel 17

- ablactarea - Dostinex, 1 tb/zi, 3 zile sau Bromcriptina, 1 tb/12 ore, 7-10 zile.

-

profilaxia infectiilor puerperale cu antibiotice, in toate cazurile

- toaleta chirurgicala riguroasa a plagii operatorii, respectiv a plagii de epiziotomie, in cazul  nasterii pe cale vaginala

-

profilaxia trombozelor postpartum (in colaborare cu medicul ATI)

- stabilirea unei metode contraceptive (intr-un cabinet de Planning familial) :

• utilizarea condomului este de electie
• pilula contraceptiva, in caz de refuz al condomului
• DIU - rar (uter cicatriceal)
• ligatura tubara - se efectueaza la cerere, intraoperator

- control in lauzie la 6 saptamani si la 3 luni

Tabel 15 - Conduita antepartum

Tabel 16 - Conduita intrapartum

Tabel 17 - Conduita postpartum

Nou-nascutul

- Este alimentat artificial

- I se va administra schema TARV stabilita de infectionist si neonatolog

- Se urmareste pana la externare

- Urmarire pana la doi ani (studiu follow-up), in colaborare cu medicii neonatologi, pediatri si infectionisti.

Rolul medicul infectionist:

sa confirme diagnosticul de infectie HIV

sa confirme cazul catre forurile superioare (prin completarea fisei de confirmare);

sa stabileasca faza evolutiei bolii;

sa determine diagnosticul complicatiilor;

sa initieze tratamentul antiretroviral (TARV), sa-l urmareasca si, eventual, sa-l schimbe;

sa initieze tratamentul specific pentru infectiile oportuniste;

sa propuna testarea celorlalti membri ai familiei;

sa indrume persoana seropozitiva la alti specialisti, in functie de evolutia bolii.

Supravegherea persoanelor cu infectie HIV/ SIDA se realizeaza de regula la nivelul serviciilor de boli infectioase teritoriale. ^(69,104)

Rolul medicului de familie

Este veriga de legatura intre specialistii implicati in programul de prevenire a transmiterii HIV de la mama la fat. Medicul de familie este, cel putin teoretic, primul care vine in contact cu gravida si poate interveni eficient in educatia sanitara a gravidei, prin depistarea activa a cazurilor de infectie cu HIV. ^(18,104)

Medicul de familie trebuie sa lucreze dupa urmatoarele principii:

a) Testarea HIV repetata la pacientele cu comportament la risc

b) Pentru pacientele HIV pozitive, trebuie tinuta legatura cu ceilalti doi specialisti implicati in ingrijirea pacientei, obstetricianul si infectionistul, pentru informarea asupra tratamentului stabilit si rezolvarea diverselor probleme ale pacientei care pot aparea (de ex. reactii adverse la tratamentul antiretroviral);

c) Monitorizarea aderentei la tratamentului stabilit de infectionist si urmarita posibila aparitie a reactiilor adverse;

d) Depistarea cat mai precoce a infectiilor oportuniste; in functie de gravitatea infectiei, medicul de familie poate sa trateze pacienta sau sa o trimita pentru stabilirea tratamentului catre medicul infectionist.

In managementul urmaririi unei gravide HIV pozitive, un rol deosebit de important il are complianta pacientei la controalele obstetricale. Din acest punct de vedere marea majoritate a pacientelor s-au prezentat regulat la controalele periodic de sarcina (68 cazuri, 54,4 % din total), 15,2 % ocazional (19 cazuri), iar un lot de 38 de cazuri a cuprins gravide HIV pozitive cunoscute, care nu s-au prezentat la nici un control de sarcina, prima prezentare fiind pentru nastere, precum si gravidele depistate HIV pozitiv la nastere (30,4 %). - Figura 40

Figura 40 - Controlul obstetrical

Sistematizand, putem afirma ca doar 68 din cele 125 de paciente au fost urmarite prenatal regulat, lunar (54,4 %), restul de 45,6 % (57 cazuri), nu au fost la nici un control prenatal sau au fost sporadic la 1-2 controale, practic intrand tot la categoria gravide cu risc inalt de transmitere verticala, neurmarite prenatal. - Figura 41

Figura 41 - Urmarirea prenatala

Din cele 57 de cazuri care nu au fost urmarite prenatal sau au fost urmarite neregulat, 37 de cazuri au provenienta rurala, ceea ce reflecta o urmarire prenatala deficitara a acestor gravide cu risc in provincie si in mediul rural.

De asemenea, din cele 57 de cazuri neurmarite, 38 au domiciliul in provincie, una din cauze fiind o familiarizare mai slaba a colegilor din provincie cu problematica ridicata de urmarirea unei gravide seropozitive, alta fiind aderenta mult mai slaba a pacientelor din provincie si mediul rural la controalele obstetricale. - Figura 42

Figura 42 - Domiciliu gravide neurmarite

Un alt parametru important este monitorizarea, impreuna cu infectionistul, a aderentei pacientelor la schema de terapie antiretrovirala, acest element influentand evolutia bolii de baza, rata de transmitere verticala si contribuind la alegerea modalitatii de nastere. - Figura 43

Figura 43 - Aderenta la TARV

Din grafic reiese ca 51% din paciente (63 cazuri ) au avut o aderenta la TARV buna si foarte buna, dar a existat si un procent de 27% (34 de cazuri), care si-au neglijat medicatia specifica.

Din cele 125 de nasteri, 114 erau seropozitive cunoscute, aflate in evidenta Clinicilor de boli infectioase, 11 cazuri fiind depistate in maternitate, prin testare cu teste rapide, cu ocazia prezentarii parturientei pentru nastere. - Figura 44

Figura 44 - Statusul HIV la nastere

Acest fapt este deosebit de important, deoarece, din literatura, se cunoaste ca riscul pentru copiii proveniti din mame depistate HIV la nastere de a fi infectati este de 3,13 ori mai mare decat al copiilor proveniti din mame depistate inaintea nasterii si tratate (p < 0,05) ^{(1,17,24,50,69,74)}_.

Incarcatura virala la nastere, determinata de infectionist si comunicata obstetricianului si neonatologului, influenteaza decisiv rata de transmitere verticala a HIV. Triterapia HAART este responsabila cu obtinerea unei incarcaturi virale nedetectabile la cele mai multe din paciente - 52 de cazuri (41,6% din total), ce asigura cea mai favorabila premisa pentru o transmitere verticala minima. O incarcatura virala de peste 1000/mmc s-a inregistrat in 34 de cazuri (27,2 %), iar in 18 cazuri nivelul viral a fost necunoscut (14,4 %), aceste ultime doua categorii cuprinzand pacientele neaderente la TARV si unele din cazurile nou descoperite la nastere. - Figura 45

Figura 45 - Incarcatura virala materna la nastere

Stadiul imuno-clinic al bolii la nastere reprezinta un parametru ce inflenteaza rata de transmitere verticala - Figura 46

Figura 46 - Stadiul imuno-clinic al bolii

Comparativ cu stadiul bolii la luarea in evidenta (Figura 39, pag.100) se poate constata ca s-au marit, pe parcursul sarcinii, numarul de cazuri de infectie HIV simptomatica si de SIDA boala, scazand numarul de cazuri cu infectie asimptomatica la nastere, fapt ce s-a repercutat negativ in rata de transmitere verticala.

Depistarea si tratarea patologiei asociate HIV, in colaborare cu medicul infectionist, a constituit un factor de dificultate in plus in urmarirea acestor gravide. Cele mai frecvente s-au dovedit infectiile oportuniste, de tip vaginoze bacteriene (97 cazuri, 77,6%) si candidoza, cu diferite localizari, genitala, orala, esofagiana (63 cazuri, 50,4 % procent total). - Figura 47

Un motiv in plus pentru acordarea unei atentii sporite acestei patologii asociate, il constituie faptul, ca prezenta unei anumite maladii, constituie un argument in plus pentru efectuarea unei operatii cezariene in interes fetal, chiar daca celelalte conditii nu sunt indeplinite - de exemplu coinfectia cu virusul hepatitei B (34 de cazuri) si C (17 cazuri) sau prezenta unor condiloame genitale gigante, HPV induse (ce contraindica nasterea vaginala din motive mecanice, obstruand canalul de nastere - 2 cazuri).

Asocierea cu sifilisul a fost in numai 6 cazuri (4,8%), ceea ce ne indreptateste sa afirmam ca nu este o regula.

Figura 47 - Patologia asociata

Referitor numai la infectiile cu transmitere sexuala, candidoza vulvo-vaginala ramane cea mai frecventa intalnita (30,4%), urmata de trichomoniaza (13,6%) si gonoree (7,2%)

- Figura 48

De precizat ca testarea pentru HPV, HSV, Chlamydia, s-a facut intr-un numar redus de cazuri, datorita costurilor ridicate ale kiturilor de testare.

Figura 48 - Infectii cu transmitere sexuala

Conform datelor din literatura, riscul pentru copiii depistati din mame HIV pozitive care au nascut pe cale naturala de a fi infectati, este de 11,44 ori mai mare decat al copiilor proveniti din mame seropozitive, care au nascut prin cezariana (p < 0,05) ^{(1,17,64,69,102,120,144)}.

Ca procent global, pe intraga perioada, numarul de nasteri prin cezariana este usor mai mare decat cel al nasterilor pe cale vaginala - 65, respectiv 60. - Figura 49

Figura 49 - Modalitatea de nastere

Urmarind insa repartitia pe ani a nasterilor, se poate usor sesiza ca pana in 2005 numarul de nasteri pe cale vaginala il depasea pe cel al nasterilor prin cezariana, ulterior raportul s-a inversat - Figura 50

Mai mult de trei sferturi din nasteri au fost la termen, peste 37 de saptamani - 98 de cazuri), doar 27 de nasteri au fost premature, inainte de saptamana 37. - Figura 51

Figura 51 - Varsta gestationala la nastere

Principala indicatie a operatiei cezariene a fost in interes fetal, datorita prezentei infectiei HIV, cezariana fiind privita ca metoda de prevenire a transmiterii verticale (39 de cazuri, 31,2%), urmata de cauze obstetricale asociate (disproportie cefalo-pelvica, placenta praevia, HTA indusa de sarcina, prezentatie pelviana sau transversa) - in 22 cazuri (17,6%) si uterul cicatriceal in 13 cazuri (10,4%). - Figura 52

Figura 52 - Indicatile de cezariana

Cauzele obstetricale care au impus operatia cezariana au fost: disproportia cefalo-pelvica (10 cazuri), placenta praevia (5 cazuri), prezentatia pelviana (4 cazuri), suferinta fetala acuta, survenita in travaliu (2 cazuri), HTA indusa de sarcina cu preeclampsie (1 caz)

- Figura 53

Figura 53 - Indicatii obstetricale

Nasterea pe cale vaginala s-a produs in cazul pacientelor HIV pozitive cunoscute, dar neurmarite in sarcina (35% din totalul de 60 al nasterilor vaginale) sau complet neaderente la TARV (20%), al pacientelor diagnosticate HIV pozitive cu ocazia internarii pentru nastere, in caz de prezentare in expulzie (20 %) sau in travaliu si cu membrane rupte de peste 4 ore (25 %). - Figura 54

Figura 54 - Nasterea pe cale vaginala

In cazul cezarienei a fost preferata rahianestezia, in peste 88 % din cazuri (110) - Figura 55, aceasta contribuind la o recuperare rapida a lauzei, iar in cazul nasterii vaginale s-a practicat anestezia locala cu xilina 1 %. Nu s-a inregistrat nici un caz de accident anestezic sau vreo complicatie postanestezica.

Figura 55 - Tipul de anestezie la cezariana

Studiul greutatii la nastere a aratat la in majoritatea cazurilor (75 copii, 67%), copii au avut o greutate normala pentru varsta gestationala, iar 37 dintre ei (33%) au avut o greutate mai mica decat varsta gestationala. Procentul de nou-nascuti cu hipotrofie fetala (33%) este mai mare decat in populatia generala seronegativa, confirmand astfel datele din literatura.

Procentul crescut de nou-nascuti mici pentru varsta de gestatie este explicat prin faptul ca infectia cu HIV este o maladie taranta, catabolizanta si sarcina survine pe un organism slabit si fara resurse. De asemenea, terapia antiretrovirala la mama, desi nu este asociata cu efecte adverse malformative fetale, determina dezechilibre metabolice. Acestea toate duc la o insuficienta a circulatiei placentare si la un status bio-umoral precar al gravidei.   - Figura 56

Figura 56 - Greutatea la nastere

Greutatea medie inregistrata pe intreg lotul a fost de 2800 de grame, cu un maxim de 3750 grame si un minim de 850 grame (un prematur de 29 de saptamani).   - Figura 57

Figura 57 - Greutatea la nastere

Scorul Apgar inregistrat la nastere nu a diferit semnificativ fata de notele obtinute de copiii din mame seronegative, cea mai frecventa nota obtinuta fiind 9, atat pentru cezariene, cat si pentru nasterile vaginale - Figura 58

Figura 58 - Scorul Apgar

De mentionat ca nota minima, 6, a aprtinut prematurului de 850 de grame.

Perioada medie de spitalizare a fost intre 3 si 6 zile, asemanatoare cu cea a pacientelor seronegative. Au existat si perioade de spitalizare de 1 luna (2 cazuri), 6 saptamani (1 caz) si 90 de zile (1 caz), fiind vorba de prematuri cu varsta gestationala mai mica de 32 de saptamani, la care durata de spitalizare este crescuta in mod obisnuit, durata de spitalizare nedepinzand, deci, de statusul HIV al mamei sau copilului. - Figura 59

Figura 59 - Perioada de spitalizare

Am inregistrat un numar relativ mic (6 cazuri, 4,8%) de abandon matern in maternitate, fiind vorba de paciente institutionalizate sau cu stare materiala precara, copiii fiind preluati de institutiile sociale abilitate la externarea din maternitate. - Figura 60

Figura 60 - Abandonul matern

Copiii din mame seropozitive au putut fi urmariti pe o perioada de aproape 2 ani dupa nastere, cu ajutorul colegilor pediatri si infectionisti din cele doua Clinici de boli infectioase mentionate, in cadrul unui studiu de follow-up, stabilindu-se astfel rata de transmitere verticala, pentru fiecare din cele doua modalitati de nastere

Transmiterea verticala, parametrul fundamental al intregului tratament, arata diferente semnificative intre lotul de nasteri pe cale vaginala (60 de cazuri) - Figura 61, unde procentul este de 30 % (18 de cazuri) si lotul de nasteri prin cezariana (65 de cazuri) - Figura 62, unde procentul este de 4,61 % (3 cazuri), situandu-se la nivelul tarilor occidentale. De precizat ca in ultimii 5 ani nu s-a mai inregistrat nici un caz de transmitere verticala in lotul nasterilor prin cezariana !

Figura 61 - Transmiterea verticala - nasterea vaginala

Trebuie spus ca in toate cazurile de transmitere verticala este vorba de mame care nu au primit sau au refuzat TARV sau este vorba de cazurile seropozitive diagnosticate la debutul travaliului, in momentul prezentarii la spital.

Figura 62 - Transmiterea verticala - nasterea prin cezariana

In cele trei cazuri de transmitere verticala a fost vorba de paciente cu aderenta slaba la controalele obstetricale si TARV, indicatia operatorie fiind dictata de patologia asociata. -

Tabel 18 - Cazurile pozitive dupa operatia cezariana

Analiza datelor si discutii

5.1. Introducere

In conditiile vietii moderne, ale actualei evolutii demografice, cu formarea de mari aglomerari urbane prin migrarea fortei de munca spre centrele industrializate, ale mobilitatii crescute a populatiei prin turism, ale modificarii comportamentului sexual, moral, social, ale insuficientei educatiei sanitare, in special ale celei cu privire la sexologie, s-a observat nu numai continua si alarmanta progresie a unora dintre bolile venerice, dar s-a adaugat grupului de boli cu transmitere pe cale sexuala una din cele mai grave afectiuni care a amenintat vreodata specia umana, respectiv sindromul de imunodeficienta dobandita HIV/SIDA.

Infectia HIV si evolutia ei pana la stadiul de SIDA au dobandit o importanta mondiala prin aspectele medicale pe care le antreneaza numarul din ce in ce mai mare al pacientilor diagnosticati cu HIV. Infectia HIV/SIDA este, in mod real, o pandemie cu cazuri raportate pe fiecare continent. De cand a fost descoperita, in anul 1981, SIDA a ucis mai mult de 25 de milioane de oameni, fiind una dintre epidemiile  cu cele mai multe victime din intreaga istorie a umanitatii. La sfarsitul lui 2008, 33,4 milioane de persoane, adulti si copii, erau seropozitivi, intre 2,4 si 3 milioane de cazuri noi, inregistrate numai in 2009, 7400 de persoane infectate pe zi, in 2009, intre 1,7-2,4 milioane de decese datorate HIV in 2009, dintre care 280.000 copii sub 15 ani ( dupa AIDS Epidemic Update 2009, UNAIDS, WHO).

In prezent, SIDA este considerata o boala cronica, deoarece speranta de viata a persoanelor atinse de aceasta a crescut simtitor in ultimii ani. Dar, cu toate ca exista un tratament pentru a-i incetini evolutia, inca nu s-a descoperit cum se poate vindeca aceasta boala si nici nu exista, inca, un vaccin care sa preintampine infectia. Astfel ca, prin evolutia ei si aparitia unor infectii oportuniste, SIDA ramane inca o boala incurabila, iar decesul persoanei bolnave - previzibil. Inca, in multe locuri de pe glob, infectia HIV reprezinta, inca, echivalentul unei condamnari la moarte.

Cea mai mare realizare a cercetarilor in domeniul HIV/SIDA si singurul caz de vindecare, este reprezentat de modelul prevenirii transmiterii materno-fetale. Este singurul domeniu cu rezultate pozitive, deoarece momentul infectiei poate fi controlat si doza infectanta poate fi limitata.

In Romania, la 31 decembrie 2009 erau inregistrati 10041 pacienti cu HIV/SIDA, din care in evidenta activa 8551. Din 1985 pana in 2009 au fost inregistrate un numar de 16162 de cazuri, din care 5561 au decedat.

Daca in anii 90 Romania detinea circa 50% din copii HIV pozitivi din Europa, dupa unele surse circa 10000 de cazuri, infectati pe cale non verticala, nosocomiala, la ora actuala este considerata o tara cu prevalenta HIV/SIDA redusa, cu predominenta cazurilor noi la adulti, infectati pe cale heterosexuala, dar cu un numar de consumatori de droguri injectabile in crestere, fapt care poate fi o sursa importanta de noi infectii, iar la copii transmiterea este verticala, nici un caz de transmitere nosocomiala nemaifiind inregistrat dupa 1994.

Incepand cu anul 1992, pe raza municipiului Bucuresti si a SAI, Spitalul Clinic de Obstetrica-Ginecologie "Prof. Dr. Panait Sarbu" este unitatea medicala in care se consulta, se dispensarizeaza si trateaza sarcinile, nasterile si avorturile la pacientele HIV pozitive, datorita circuitelor existente in spital si a disponibilitatii profesionale a cadrelor medicale.

5.2. Analiza si interpretarea datelor

Studiul de fata a fost realizat retrospectiv, prelucrand cazurile inregistrate pana in 2001, iar de la acea data a fost realizat prospectiv. Pe baza experientei acumulate in aceata perioada in ceea ce priveste managementului unei sarcini la o gravida HIV pozitiva, la nivelul Clinicii a fost dezvoltat, perfectionat si implementat un protocol obstetrical de prevenire a transmiterii verticale a HIV, care este armonizat si cu Ghidul de practica aflat in vigoare (din 2007). Trebuie precizat ca, la finalizarea lui, un rol deosebit de important l-a avut colaborarea cu cele 2 Clinici de Boli Infectioase din Bucuresti, Institutul National de Boli Infectioase "Prof. Dr. Matei Bals" si Spitalul de Boli Infectioase si Tropicale 'Dr. Victor Babes', care au efectuat majoritatea examenelor paraclinice ale pacientelor, au realizat incadrarea imuno-clinica HIV, stabilirea schemei de tratament antiretroviral, au furnizat medicatia specifica pentru gravida si nou-nascut, precum si monitorizarea tratamentului antiretroviral, aderenta si tolerabilitatea sa.

Scopul acestui protocol a fost de a obtine scaderea ratei de transmitere verticala a HIV de la 30-35 %, cat se inregistra pana in 2000, pana la un procent de 2-3%, cat se inregistreaza in tarile europene dezvoltate.

Perioada de timp acoperita de studiu cuprinde 12 ani - 1998-2009, lotul cuprinde 125 de paciente seropozitive care au nascut in Clinica in aceasta perioada. Numarul total de cazuri de paciente seropozitive consultate in aceasta perioada a fost de 310, din care 266 au fost gravide (85,8%), iar 44 de cazuri (14,2 %) au cu fost paciente cu afectiuni ginecologice. - Figura 63

Figura 63 - Consultatii la paciente seropozitive

Dintre acestea, 179 de paciente au optat pentru continuarea sarcinii (67,29 %), iar 87 pentru curetaj (32,71 %). - Figura 64

Figura 64 - Optiunea pacientelor

125 de gravide din cele 179 au nascut in Clinica (69,83 %), restul de 54 in alte maternitati din tara.

Pacientele provenite din mediul rural, cele mai multe casnice, cu un nivel de viata si educational mai redus, au reprezentat marea majoritate a cazurilor (61%), date concordante cu cele la nivel national.

In ceea ce priveste domiciliul, aproape doua treimi din cazuri provin din Bucuresti si SAI, restul avand domiciliul in provincie - (61,6%, respectiv 38,4%).

Dinamica numarului de nasteri pe an s-a mentinut constant pe o panta ascendenta, in ultimii 5 ani inregistrandu-se un numar mediu de 17 nasteri/an - Tabel 19

Explicatia ar putea fi data prin cresterea adresabilitatii acestei categorii de paciente catre spitalul nostru, de dorinta multor paciente de a nu naste in localitatea de domiciliu, ci in Bucuresti, din variate motive, cat si prin faptul ca generatia 1987-1990, infectata HIV pe cale non-verticala a ajuns la varsta reproductiva, ducand in mod natural la cresterea numarului de prezentari obstetricale.

Tabel 19 - Numarul de cazuri/ani

Ca si varsta, se poate aprecia ca  infectia cu HIV/SIDA este boala celor tineri, peste

75 % dintre cei paciente au varste cuprinse intre 15 si 30 de ani. - Figura 65

Explicatia este ca majoritatea cazurilor au fost infectate pe cale heterosexuala, varsta de debut a vietii sexuale a scazand progresiv, concomitent cu neutilizarea prezervativului in mod constant, ca mijloc de protectie, prin numarul in continua crestere a utilizatorilor de droguri intravenoase, prin prezenta asa numitilor supravietuitori de lunga durata ai HIV, cei care au fost infectati pe cale non verticala pana in 1990 si care au ajuns la varsta reproductiva.

Figura 65 - Varsta

Un procent de 13,6% din paciente au fost minore la momentul nasterii (17 cazuri), majoritatea provenind din mediul rural, sau sunt cazuri institutionalizate.

Peste 75% din paciente au fost primipare, ceea ce denota ca majoritatea pacientelor seropozitive opteaza pentru un singur copil, nedorind sau neputand obtine o a doua sarcina, care sa fie dusa pana la termen.

Nu s-a inregistrat nici un caz de sarcina multipla, toate cazurile fiind sarcini monofetale.

Stadiul imuno - clinic al infectiei HIV/SIDA este un parametru deosebit de important, de el depinzand schema TARV, managementul urmarii prenatale si alegerea modalitatii de nastere. 53,6% din paciente erau la data luarii in evidenta, in stadiile A si B ale bolii, in care aplicarea protocolului de urmarire obstetricala asigura cea mai mica rata de transmitere verticala.

Incarcatura virala la nastere este un alt parametru care influenteaza major rata de transmitere verticala. - Figura 66

Incarcatura virala nedetectabila, rezultat al tratamentului HAART corect, s-a inregistrat in 52 de cazuri (41,6 %), o incarcatura sub 1000 copii/mmc in 21 de cazuri (16,8%), iar peste 1000/mmc in 34 de cazuri (27,2%), iar in 18 cazuri a fost nivelul a fost necunoscut (14,4%), majoritatea cazurilor din ultimele 2 categorii fiind paciente neurmarite, fara TARV sau complet neaderente la tratament, din care au provenit si cazurile de transmitere verticala pozitiva.

Figura 66 - Incarcatura virala la nastere

Intim legat de prognosticul nasterii este aderenta pacientei la TARV. Majoritatea pacientelor ( 51 % ) au avut o aderenta buna si foarte buna, dar au existat un numar de 34 de cazuri neaderente la TARV, la care se adauga si un numar de 11 cazuri nou descoperite la internarea in clinica, pentru nastere. Din aceste ultime 2 categorii au provenit majoritatea cazurilor de transmitere verticala.

Managementul urmarii prenatale este ingreunat,atat pentru obstetrician, cat si pentru infectionist, de prezenta si manifestarea clinica a patologiei asociate infectiei HIV. Infectiile au fost, de departe, cele mai frecvente manifestari asociate, in primul rand vaginozele bacteriene (77,6% din cazuri) si candidozele(50,4%), necesitand controale suplimentare si administrarea de antibiotice si antifungice. Coinfectia cu virusurile hepatitice B (27,2% din cazuri) si C (13,6%) au impus o atentie mai mare pentru aceste cazuri, fiind de asemenea, un argument in plus pentru efectuarea operatiei cezariene, pentru profilaxia hepatitei neonatale.

Peste 70 % din paciente au prezentat in cursul sarcinii o infectie transmisa pe cale sexuala. Candidoza fiind pe primul loc, urmata de trichomoniaza si gonoree, coinfectia luetica fiind prezenta doar in 6 cazuri.

5.3. Riscul de infectie HIV al nou-nascutului este influentat de urmatorii factori:

1. Stadiul imuno-clinic al bolii materne in momentul nasterii

Cele mai multe sanse ca transmiterea verticala sa fie absenta le au pacientele aflate in stadiul A al bolii (asimptomatica) si B (simptomatica), cu incarcatura virala nedetectabila - 65 cazuri (52%), copii infectati provenind din mame cu stadiu avansat de boala (21,6% din cazuri) si incarcatura virala mare sau cu stadiu imuno-clinic nedeterminat, datorita neaderentei la controalele de sarcina (26,4% din cazuri).

2. Incarcatura virala materna la nastere

valoarea ei este direct proportionala cu cresterea riscului de infectie.

3. Terapia antiretrovirala

Terapia moderna antiretrovirala si accesul pacientilor la ea, a transformat infectia HIV/SIDA dintr-o boala cu evolutie rapida si deces intr-un interval previzibil de timp,

intr-o boala cronica, cu evolutie lenta, iar pacientii au devenit supravietuitori HIV de lunga durata. In prezent clinicile de boli infectioase din Romania sunt in masura sa asigure gratuit pacientilor seropozitivi TARV modern, la standarde OMS. Singurul parametru flexibil in acest caz ramane aderenta pacientilor la tratament, de multe ori nesatisfacatoare, in directa legatura cu statusul socio-familial si nivelul de educatie.

In studiul nostru, putin peste jumatate din paciente au avut o aderenta completa la TARV (63 de cazuri), 27% din paciente neurmand nici un fel de tratament in cursul sarcinii (34 de cazuri), dintre acestea si dintre cazurile nou descoperite la nastere rezultand cazurile de infectie verticala.

4. Modalitatea de nastere

- toti autorii sunt de acord si noi subscriem la aceasta idee, ca operatia cezariana reduce semnificativ riscul de infectie verticala. Insa nu toate gravidele seropozitive au putut beneficia de cezariana, printre circumstantele care au impus nasterea pe cale vaginala amintim: gravide neurmarite, neaderente la TARV, prezentarea cu membrane rupte de peste 4 ore sau cu travaliu avansat sau in expulzie, gravide nou depistate la nastere. Numarul de nasteri prin cezariana comparativ cu nasterile pe cale vaginala a fost sensibil egal - 65, respectiv 60, insa procentul de transmitere verticala a fost net diferit - 4,6% in cazul cezarienei, respectiv 30% in cazul nasterii vaginale. - Tabel 20

Tabel 20

Raportat la intreg lotul, pe intreaga perioada a studiului, rata de infectie verticala dupa nasterea vaginala este de 14,4 %, iar dupa operatia cezariana de 2,4 %. - Tabel 21

Tabel 21

Rezultatele ultimilor 5 ani sunt cele mai incurajatoare, pe lotul de nasteri prin cezariana (48 cazuri) transmiterea verticala a fost 0, iar pentru nasterea vaginala (38 de

cazuri) a fost de 11,62 % (10 cazuri). - Tabel 22

Tabel 22

Comparativ cu datele nationale ⁽⁶⁹⁾, pe perioada 2000-2009, procentul de transmitere la cezariana este identic, in schimb la nasterea vaginala procentul este sub media pe tara - 30% fata de 36 %. - Tabel 23

Diferenta rezulta probabil dintr-un control mai riguros al administrarii TARV matern, din faptul ca s-a administrat TARV la absolut toti copii din primele ore dupa nastere, ca toate mamele seropozitive au primit medicamente pentru ablactare si ca toti copii au primit exclusiv alimentatie artificiala.

Tabel 23

Aceste date arata ca in orice unitate medicala, daca se respecta protocoalele de urmarire si tratament in cazul gravidelor HIV pozitive, se poate obtine o rata de transmitere la nivelul standardelor europene.

5. Tratamentul nou-nascutului

Absolut toti copii au primit alimentatie exclusiv artificiala, TARV din primele 3-4 ore dupa nastere si toate lauzele seropozitive au optat pentru ablactare, dupa consiliere privind riscul de transmitere dupa alaptarea la san - Tabel 24

Schema de tratament antiretroviral a nou-nascutului cea mai frecventa a fost Zidovudina 2 mg/kg la 6 ore, sirop, timp de 6 saptamani + Lamivudina 2 mg/kg la 12 ore, sirop, timp de 6 saptamani, la care, din 2009, se adauga Nevirapina, 2 mg/kg, doza unica post partum, acesta fiind si tratamentul recomandat WHO si UNAIDS.

Tabel 24

5.4. Particularitati ale operatiei cezariene la gravida seropozitiva

Din punct de vedere al numarului de cazuri, pana in 2005 numarul de nasteri pe cale vaginala il depasea pe cel prin cezariana, cauza fiind numarul mare de cazuri neurmarite in cursul sarcinii, neaderente la TARV, internari in stadii avansate ale travaliului, prezentari pentru nastere cu membrane rupte de peste 4 ore, etc. Protocolul obstetrical de prevenire a transmiterii verticale a HIV a fost elaborat impreuna cu colegii infectionisti si neonatologi si introdus in cursul anului 2005 si completat cu recomandarile din Ghidul de practica, aparut in 2007. Ca urmare, din 2006 numarul de nasteri prin cezariana l-a depasit pe cel din nasterile vaginale, ceea ce, alaturi de controlul riguros al tuturor celorlalti factori de risc, a avut ca rezultat concret o rata de transmitere verticala nula la nasterile prin cezariana, in ultimii 5 ani.

Ca si tehnica chirurgicala, cezariana la gravidele seropozitive are cateva cerinte si particularitati:

• respectarea riguroasa a precautiilor universale, a regulilor de asepsie si antisepsie
• folosirea de echipament operator de unica folosinta, cu sorturi de protectie, viziere si manusi speciale pentru echipa operatorie
• in timpul operatiei noi am folosit numai fire sertizate, cu ace atraumatice, lent resorbabile, ceea ce contribuie la o rapida recuperare postoperatorie.
• toate pacientele au beneficiat de sutura intradermica, cu fire rapid resorbabile.
• la marea majoritate a pacientelor s-a efectuat rahianestezia (88 % din cazuri), cu recuperare postoperatorie foarte buna
• nu am inregistrat nici un caz de complicatii postoperatorii
• timpii operatori nu difera cu nimic de o cezariana obisnuita, in schimb necesita o atentie si o concentrare maxima a operatorilor pentru prevenirea accidentelor, greselilor si complicatiilor intra si postoperatorii, de aceea in literatura mai este numita si "cezariana perfecta". ^{(48,97,101,102,104)}

5.5. Analiza cazurilor de transmitere verticala

Pe intreg lotul de 125 de paciente am inregistrat 21 de cazuri de transmitere verticala (16,8%), din care 3 dupa cezariana - 4,6 % din totalul cezarienelor, 2,4% din totalul nasterilor si 18 dupa nasterea normala - 30 % din totalul nasterilor pe cale vaginala, 14,4 % din totalul nasterilor. - Tabel 25

Tabel 25

In cele trei cazuri dupa nasterea prin cezariana a fost vorba de paciente cu aderenta obstetricala si la TARV slaba, 2 din ele in stadiul C de boala, una in stadiul B, toate 3 cu incarcatura virala necunoscuta in momentul nasterii, dar care au prezentat o patologie asociata sarcinii, care a impus interventia chirurgicala: 1 caz cu uter cicatriceal, internata la debut de travaliu, cu membrane rupte, 1 caz cu placenta praevia centrala, internata cu travaliu precoce, la 35 de saptamani, cu hemoragie si un caz de coinfectie cu hepatita C.

Analiza celor 18 cazuri de transmitere verticala dupa nastere pe cale vaginala arata:

1. Stadiul bolii: 12 cazuri in stadiul C (SIDA), 6 cazuri necunoscut (neaderente, neurmarite sau diagnosticate HIV cu ocazia nasterii) - Figura 67

Figura 67 - Stadiul imuno-clinic al bolii in cazurile de transmitere verticala

dupa nasterea vaginala

2. Aderenta la tratamentul antiretroviral: cu administrarea incompleta, sporadica - 5, neaderente, fara tratament - 10, cazuri noi - 3 - Figura 68

Figura 68 - Aderenta la TARV

3. Control obstetrical: 1-2 controale - 4 cazuri, nici un control - 8 cazuri, diagnosticate la nastere - 6 cazuri - Figura 69

Figura 69 - Controlul obstetrical

4. Mediul de provenienta: rural - 13 cazuri, urban - 5 cazuri
5. Paritate - toate au fost primipare
6. Varsta - intre 17-23 de ani - Figura 70

Figura 70 - Varsta

7. Starea civila - 17 necasatorite, 1 casatorita
8. Incarcatura virala la nastere: peste 1000/mmc - 12, necunoscuta - 6 cazuri - Figura 71

Figura 71 - Incarcatura virala la nastere

9. Patologie infectioasa asociata: vaginoze bacteriene - toate cazurile, candidoza genitala, orofaringiana - 13 cazuri, hepatita B - 3 cazuri, TBC - 1 caz, lues - 1 caz, herpes - 1 caz, vegetatii veneriene - 2 cazuri - Figura 72

Figura 72 - Patologia infectioasa asociata

10. Momentul nasterii: la termen (peste saptamana 37) - 11 cazuri, prematur - 7 cazuri

- Figura 73

Figura 73 - Momentul nasterii

11. Motivul internarii: travaliu avansat - 4 cazuri, membrane rupte precoce, de peste 4 ore si debut de travaliu - 6 cazuri, internate in expulzie - 5, cazuri necunosute, internate in travaliu - 3 - Figura 74

Figura 74 - Motivul internarii

12. Greutatea la nastere: intre 850-3000 grame, majoritatea intrand la categoria copii mici pentru varsta gestationala - Figura 75

Figura 75 - Greutatea la nastere

13. Scorul Apgar la nastere - in medie nota 8, fata de media/total lot, care a fost 9.
14. Perioada de spitalizare: intre 3-6 zile, identica cu a pacientelor seronegative, spitalizarile de peste 1 luna fiind datorate prematuritatii fetale, la care durata de spitalizare este crescuta in mod obisnuit si nu infectiei HIV.
15. Abandonul matern: 4 din totalul de 6 cazuri de abandon matern s-a inregistrat in acest lot.

5.6. Grupul de gravide cu risc inalt de transmitere verticala

Avand in vedere toate aceste date, putem defini o categorie de paciente HIV pozitive cu risc inalt de transmitere verticala:

* primipare

* media de varsta 20 de ani

* mediul rural

* necasatorite

* conditii socio-materiale precare

* stadiu avansat de boala, cu incarcatura virala mare

* aderenta slaba sau absenta la urmarirea prenatala si la terapia antitretrovirala

* patologie asociata infectioasa frecventa

* predispozitie la nastere prematura

* internare cu travaliu in stare avansata, eventual cu membrane rupte

* copii hipotrofici, mici pentru varsta gestationala

* predispuse la abandon matern

Este evident ca spre acest grup de risc trebuie indreptate toate eforturile intregii echipe - obstetrician-neonatolog-infectionist-psiholog, astfel incat rata de transmitere verticala la nasterea pe cale vaginala sa tinda spre nivelul inregistrat in tarile dezvoltate (circa 10%).

5.7. Contributia personala

In lumina datelor din literatura de specialitate, am studiat pe o perioada de 12 ani (1998-2009) evolutia sarcinilor la gravidele infectate HIV, in cadrul Spitalului Clinic de Obstetrica-Ginecologie "Prof. Dr. Panait Sarbu". Din experienta proprie pot trage urmatoarele concluzii:

1. Evolutia sarcinii la pacientele infectate HIV, in afara complicatiilor sarcinii sau a unor situatii neprevazute (de ex. eclampsie, suferinta fetala acuta in travaliu ), nu se deosebeste de evolutia la gravidele neinfectate.
2. Tratamentul efectuat sub supravegherea obstetricianului si infectionistului permite reducerea semnificativa a transmiterii verticale.
3. Nasterea prin operatie cezariana programata este calea ideala de a reduce transmiterea verticala.
4. Evolutia postpartum nu este grevata de infectia HIV.
5. Realizarea fisei-tip de urmarire a gravidei infectate HIV (in colaborare cu infectionistul si neonatologul)
6. Definirea caracteristicilor unui grup de gravide seropozitive, cu risc inalt de transmitere verticala
7. Elaborarea protocolului obstetrical de urmarire a gravidei HIV pozitive, concordant cu Ghidul de practica aflat in vigoare.

XVII. Concluzii

1. Gravida HIV pozitiva se afla in fruntea listei sarcinilor cu risc crescut.
2. Lectia profilaxiei transmiterii verticale in Spitalul Clinic de Obstetrica-Ginecologie "Prof. Dr. Panait Sarbu" este o poveste de succes a luptei impotriva HIV in sarcina, care vine dupa multe insuccese in acest domeniu, obiectiv atins cu un efort material nu foarte mare, dar cu implicare deosebita a factorului uman. Acest fapt ne face sa credem ca profilaxia transmiterii verticale se poate face si in alte zone ale tarii si nu depinde asa de mult de resursele materiale.
3. Experienta Spitalul Clinic de O.G. "Prof. Dr. Panait Sarbu" in domeniul urmarii gravidei infectate HIV coincide cu rezultatele la zi in Uniunea Europeana.
4. Este necesara o extindere la nivel national a acestor principii de management obstetrical, pentru ca nu pot naste toate pacientele seropozitive intr-un singur loc.
5. Ca particularitati ale categoriei de gravide seropozitive mentionam: varsta tanara a mamelor (in medie 20-22 ani), provenite din mediul rural, cu nivel socio-material precar, un procent semnificativ de copii au insuficienta de crestere, asocierea relativ frecventa cu maladii cu transmitere sangvina, precum hepatitele B si C si asocierea rara cu boli precum luesul, gonoreea, TBC.
6. Inca se inregistreaza un numar considerabil de paciente seropozitive care sunt neresponsive la urmarirea prenatala si la tratamentul retroviral, prezentandu-se la medic numai in travaliu. De asemenea, un numar destul de mare de cazuri au fost depistate pozitiv, cu ajutorul testelor rapide, in momentul prezentarii pentru nastere. Aceste doua categorii au furnizat, de altfel, si cea mai mare rata de transmitere verticala, indiferent de modalitatea de nastere.
7. S-a inregistrat o rata scazuta de abandon matern (4,8%). Perioada de spitalizare a fost cea obisnuita, in medie de 3-6 zile.
8. Nu s-a inregistrat nici un caz de complicatii postoperatorii sau postpartum. Rahianestezia a fost preferata in 88 % din cezariene. Nu s-a inregistrat nici un caz de complicatie intra sau postanestezica.
9. Absolut toti copii din mame seropozitive au primit TARV si alimentatie exclusiv artificiala, si absolut toate lauzele au fost ablactate si s-a administrat antibioterapie profilactica.

Schema profilaxiei la copil a fost: ZDV + 3TC sau ZDV + 3TC + NVP, inceputa in primele 6 ore dupa nastere.

In cadrul Clinicii "Prof. Dr. Panait Sarbu" am sistematizat si implementat un Protocol obstetrical de prevenire a transmiterii verticale a HIV, care in momentul actual este perfect armonizat cu Ghidul de practica aflat in vigoare. Obiectivele protocolului sunt:

1. identificarea gravidelor HIV pozitive si luarea in evidenta
2. stabilirea stadiului clinico-imunologic HIV/SIDA
3. profilaxia transmiterii verticale materno-fetale

Consideram ca implemetarea protocolului de urmarire obstetricala a gravidei HIV pozitive si a Ghidului de specialitate pot duce la scaderea ratei de transmitere verticala pe plan national.

Am definit un grup de paciente HIV pozitive cu risc inalt de transmitere verticala. Caracteristicile acestui grup sunt:

* primipare

* media de varsta 20 de ani

* mediul rural necasatorite

* conditii socio-materiale precare

* stadiu avansat de boala

* cu incarcatura virala mare

* aderenta slaba sau absenta la urmarirea prenatala si la terapia antitretrovirala

* patologie asociata infectioasa frecventa

* predispozitie la nastere prematura

* internare cu travaliu in stare avansata, eventual cu membrane rupte

* nou-nascuti hipotrofici, mici pentru varsta gestationala

* predispuse la abandon matern

Obiectiv: spre acestor grup de risc trebuie indreptate toate eforturile intregii echipe multidisciplinare, obstetrician-neonatolog-infectionist-psiholog, astfel incat rata de transmitere verticala la nivel national sa tinda spre nivelul inregistrat in tarile dezvoltate.

Rata de transmitere verticala la nasterile vaginale a fost de 30 %, iar dupa cezariana de 4,61 %.

Raportat la intreg lotul, procentul este de 14,4 % pentru nasterea vaginala si de 2,4 % pentru cezariana.

Pe ultimii 5 ani (2005-2009) rata de transmitere verticala are un trend descendent, atingand cota minima inregistrata pe intreaga perioada a studiului, respectiv 8% pentru nasterea normala si 0 % pentru cezariana, fiind la nivelul ratelor raportate de tarile occidentale.

Multe cazuri sunt surpriza (nu stii care e !), se mentine valabilitatea principiului "mai periculoasa decat cea pe care o stii e cea pe care nu o stii", in consecinta, se impune recomandarea de testare la internare pentru toate gravidele care nu au un test HIV facut recent, respectarea riguroasa a precautiilor universale si a masurilor de prevenire a infectarii personalului.

Nasterea prin operatie cezariana, terapia complexa antiretrovirala a mamei si fatului, ablactarea, reprezinta principalele mijloace prin care s-a reusit scaderea spectaculoasa a ratei de transmisie verticala a HIV.

Echipa multidisciplinara obstetrician - neonatolog - infectionist - medic de familie

Proiecte pentru viitor

1. Militare pentru un program national dedicat gravidei HIV pozitive si nou-nascutului.
2. Program de planning familial dedicat familiilor HIV pozitive
3. Consilierea psihologica a femeilor HIV pozitive
4. Protectie sociala pentru copiii proveniti din mame HIV pozitive. Este o evidenta ca copiii din mame seropozitive vor fi orfani la un moment dat, in consecinta, sunt necesare actiuni de suport pentru familii, masuri pentru integrarea in familie a copiilor, masuri de protectie sociala, care sa previna institutionalizarea acestor copii.
5. Studiu privind asocierea si interconexiunea HIV-HPV, dupa unele date recente, infectia HPV ar putea fi cea mai frecventa patologie asociata infectiei HIV
6. Proiect personal: efectuarea unui studiu clinico-statistic prospectiv cu tema "Interrelatia HPV-HIV la gravida seropozitiva", subiect neabordat pe plan national si destul de putin studiat la nivel european.

XVIII. Bibliografie

1. AIDS Epidemic Update, december 2009, https://data.unaids.org/pub/Report/2009/JC1700_Epi_Update_2009_en.pdf
2. Acosta EP, Bardeguey A, Zorrilla CD, et al. - Pharmacokinetics of Saquinavir plus low-dose Ritonavir in human immunodeficiency virus-infected pregnant women. Antimicrob. Agents Chemother, 2004. 48(2):430-6.
3. ACOG Committee Opinion Number 304. Prenatal and perinatal human immunodeficiency virus testing: expanded recommendations. 2004. www.acog.org/from_home/publications/ethics/co363.pdf
4. Amitinder Kaur, Johnson P. - HIV Pathogenesis, in Topics on HIV Medicine, no.11, 2003, p. 76-85
5. Amman A. - Setting goals for reducing HIV transmission from mothers to infants, Conference of global strategies for the prevention of HIV transmission from mothers to infants, Washington, 1997, 10-12
6. Anghelescu Eufemia, Bocsan I. - Epidemiologie, Editura Mirton, Timisoara, 1999.
7. Antiretroviral pregnancy registry internat. interim. report for 1 Jan 1989-31 July 1999
8. ARAS & World Vision International - Recomandari pentru prevenirea transmiterii HIV in practica medicala, Bucuresti, 1993
9. ARAS - Informatii pentru tineri, Bucuresti, 2000
10. ARAS - Ghid pentru profesori, Bucuresti, 2000
11. Arama Victoria - Infectia HIV/SIDA, in "Afectiunile medicale asociate sarcinii" - sub red. Vladareanu R., ed. Infomedica, Buc., 2002, p.306-318
12. Azoicai Doina -Ancheta epidemiologica in practica medicala, Editura Polirom, 1998.
13. Baltag V., Bologan I., Hodorogea S. - Profilaxia transmiterii pe verticala a infectiei HIV de la mama la fat. Buletin perinatologic, 2003. 4: 57-65.
14. Bartlett G.J., Gallant E.J, - Medical Management of HIV Infection, John Hopkins Medicine, 2005-2006, 114-123.
15. Benea Elisabeta O. - Ghid terapeutic in infectia HIV, Bucuresti 2001.
16. Benea Elisabeta O., Tica V., Cocu M. - Manual de ingrijire a femeii gravide infectate cu HIV, Bucuresti, 2002
17. Benea Elisabeta O., Streinu-Cercel A. - Ghid Terapeutic in infectia HIV/ SIDA la adolescenti si adulti. Ministerul Sanatatii, Bucuresti, 2006.
18. Benea Elisabeta O. - Rolul medicului de familie in prevenirea transmitererii verticale a infectiei HIV, Modul de curs EMC, 2004, disp. la www.raa.ro, p.6-15
19. Brehar-Cioflec Dana, Moldovan Roxana, Belengeanu Valerica - Elemente de virusologie, Editura Mirton, Timisoara, 1998.
20. Brocklehurst P. - Interventions for reducing the risk of mother-to-child transmission of HIV infection. Cochrane Database Syst. Rev. 2002; CD000102.
21. Cajal N. - Tratat de Virusologie Medicala, Editura Medicala, Bucuresti, 1990.
22. Caplan-Tacu Dana Magdalena, Valentina Florea, Ciufecu C. - "Imunoterapia - Imunoprofilaxia", Editura Ex. Ponto, Constanta, 2001.
23. CDC. Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-infected adults and adolescents. MMWR, October 29, 2004 - accessed February 10, 2005 at https://AIDSinfo.nih.gov.
24. CDC - Sexually Transmitted Diseases Treatment Guidelines 2006. https://www.cdc.gov/std/treatment/2006/toc.htm
25. Cernescu C. - Virusologie medicala - Note de curs, Editura Medicala, Bucuresti, 2003.
26. Cernescu C., Simona Ruta - "Practica diagnosticului virusologic", Editura Concept Publishing, Bucuresti, 1997.
27. Cernescu C., Simona Ruta - SIDA. Tratamentul cu antiretrovirale - Ed. Concept Publishing House, 1998, p.9-27; 53-68
28. Ciufecu Elvira Sinziana - Virusologie medicala, Editura Medicala Nationala, Bucuresti, 2003.
29. Collier Smyth A. Important drug warning: Zerit and Videx. https://www.fda.gov/medwatch/safety/2001/zerit&videx_letter.ht
30. Constantin A., Gheorghe V., Chirila O. - Curs de comunicare a diagnosticului de infectie HIV/SIDA, Editura RO. Media, Bucuresti, 2002
31. Cooper E.R., Charurat M., Mofenson L,et al. - Combination antiretroviral strategies for the treatment of pregnant HIV-1 infected women and prevention of perinatal HIV-1 transmission. J. Acquir. Immune Defic. Syndr. Hum. Retrovirol, 2002,29(5):484-94.
32. Cunningham F.G., Gant N.F., Leveno K.J., Gilstrap III L.C., Hauth J.C., Wenstrom K.D. - Williams Obstetrics, 21-st ed., McGraw-Hill New York 2001, p 692-695
33. Cupsa A. - Infectia cu Virusul imunodeficientei umane in "Boli Infectioase", Editura Medicala, Bucuresti, 2000.
34. Date statistice HIV/SIDA in Romania la 31 decembrie 2008, M.S., C.N.L.A.S., I.B.I "Prof. Dr. Matei Bals", 2009; https://www.cnlas.ro/hiv/statistica.htm.
35. Date statistice HIV/SIDA in Romania la 31 decembrie 2009, M.S., C.N.L.A.S., I.B.I

"Prof. Dr. Matei Bals", 2009, https://www.cnlas.ro/hiv/statistica.htm.

36. European Centre for the Epidemiological Monitoring of AIDS, HIV/AIDS Surveillance in Europe (2007).
37. European Monitoring Centre for Drugs and Drug Addiction (2008). Annual report 2008: the state of the drugs problem in Europe. Lisbon, European Monitoring Centre for Drugs and Drug Addiction.
38. Fields B.N., Knipe D.M. - Virology, 3^rd edition, Editura Lipincott Raven Publishing, Philadelphia, 1996.
39. Fishbein M., Pequegnat W. - Evaluating AIDS prevention interventions using behavioral and biological outcome measures. Sex. Transm. Dis. 2000; 27:101-10.
40. Garcia P.M., Kalish L.A., Pitt J., Minkoff H., Quinn T.C., Burchett S.K., et al. -Maternal levels of plasma human immunodeficiency virus type 1 RNA and the risk of perinatal transmission.Women and Infants Transmission Study Group. N. Engl. J. Med. 1999;341: 394-402.
41. Girard P.M., Katlama Ch., Pialoux G., Saimot A.G. - SIDA Edition 2001, Doin Editeurs, Paris, p.3-12, 225-234, 317-321.
42. Goldenberg R.L., Hauth J.C., Andrews W.W. - Intrauterine infection and preterm delivery; in N. Engl. J. Med. 2000; 342:1500-7.
43. Grote J. - Bovine Visna Virus and the Origin of HIV, British Journal of the Royal Society of Medicin, 81:620, 1988
44. Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in Pediatric HIV Infection: Developed by the Working Group of Antiretroviral Therapy and Medical Management of HIV - Infected Children, The National Institute of Health, February. 28, 2008, available on the AIDS info website www.aidsinfo.nih.gov
45. Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV one Infected Adults and Adolescents: Developed by the DHH Panel on Antiretroviral Guidelines for Adults and Adolescents, January 29, 2008.
46. Harrison S.C.- Principles of virus structure, in Field's Virology, Raven Press, New York,1993, 37-61
47. Hillier S.L., Nugent R.P., Eschenbach D.A., Krohn M.A., Gibbs R.S., Martin D.H. et al. - Association between bacterial vaginosis and preterm delivery of a low-birth-weight infant. The Vaginal Infections and Prematurity Study Group. N. Engl. J. Med. 1995; 333:1737-42
48. Hudita D., Manuela Russu - SIDA, in Tratat de Obstetrica - Munteanu I., ed. Academiei Romane, Buc, 2000, p. 1258-1264
49. Informare si sensibilizare in problematica HIV/ SIDA. Manual pentru uz didactic - Fundatia 'Romanian Children's Appeal' Romania; Andreea Blaglosov, Catalina Constantin, Lazar F. - Bucuresti, Ed. Psiho Cover, 2007
50. Institutul de boli infectioase "Prof. Dr. Matei Bals". Compartimentul pentru monitorizarea si evaluarea infectiei HIV / SIDA in Romania. www.cnlas.ro/hiv/statistica.htm.
51. International Perinatal HIV Group. Duration of ruptured membranes and vertical transmission of HIV-1: a meta-analysis from 15 prospective cohort studies. AIDS 2001;15:357-68.
52. Ioannidis J.P., Abrams E.J., Ammann A., Bulterys M., Goedert J.J.,Gray L., et al. -Perinatal transmission of human immunodeficiency virus type 1 by pregnant women with RNA virus loads <1000 copies/ml. J. Infect. Dis. 2001;183:539-45.
53. Italian Register for Human Immunodeficiency Virus Infection in Children. Determinants of mother to infant human immunodeficiency virus 1 transmission before and after the introduction of zidovudine prophylaxis. Arch. Pediatr. Adolesc. Med. 2002;156: 915-21.
54. Joint statement of ACOG/AAP on human immunodeficiency virus screening, 2006.
55. Judith Currier, Diane Havlir - Complications of HIV infection and its therapies, in Topics on HIV Medicine, no.9, 2001, p. 8-13
56. Kourtis A.P., Bulterys M., Nesheim S.R., Lee F.K. - Understanding the timing of HIV transmission from mother to infant. JAMA, 2001;285:709-12.
57. Knipe, David M.. et al. - Fields Virology, Fourth Edition, Lippincot Williams& Wilkins, 2007
58. Legea nr. 584 din 29 octombrie 2002, publicata in Monitorul Oficial nr. 814 din data: 11/08/2002
59. Leroy V., Newell M.L, Dabis F., Peckham C., Van de Perre P., Kind C., Simonds R.J., Wiktor S., Msellati P. - International multicentre pooled analysis of late postnatal mother-to-child transmission of HIV-1 infection. Ghent International Working Group on Mother-to-Child Transmission of HIV, Lancet, 2003: 362: 1171-1177.
60. Lyall E.G., Blott M., De Ruiter A., Hawkins D., Mercy D., Mitchla Z., et al. - Guidelines for the management of HIV infection in pregnant women and the prevention of mother-to-child transmission. HIV Med., 2001; 2: 314-34.
61. Manual pentru ingrijirea femeii gravide seropozitive, I.B.I. 'Prof. Dr. Matei Bals', R.A.A. & colab., 2004
62. Manual pentru ingrijirea copilului infectat HIV, I.B.I. 'Prof. Dr. Matei Bals', RAA colectiv de autori, 2004
63. Manual pentru ingrijirea copilului infectat HIV, IBI 'Prof. Dr. Matei Bals', RAA colectiv de autori, 2005
64. Marinescu B., Toma A.I. - Rolul medicului neonatolog in prevenirea transmiterii verticale a infectiei HIV, Modul de curs EMC, disp. la www.raa.ro, 2004, p.6-11
65. Marinescu B. - Consultatia in sarcina cu risc crescut, ed. Enciclopedica, Buc., 1999, p.77-87
66. Maternal viral load and vertical transmission of HIV-1: an important factor but not the only one.The European Collaborative Study. AIDS 1999;13:1377-85.
67. May M., Sterne J.A., Sabin C., et al.- Prognosis of HIV-1-infected patients up to 5 years after initiation of HAART: collaborative analysis of prospective studies. AIDS. 2007; 21:1185-1197.
68. Magureanu E., Carmen Busuioc - Ghid de epidemiologie practica, 1998.
69. Mardarescu Mariana, Petrea S., Cristina Petre, Draghicenoiu Ruxandra, Ana-Maria Tudor, Rodica Ungurianu, Mitran M., Toma A.I. - Infectia HIV pediatrica si prevenirea transmiterii materno-fetale in Romania, dupa 18 ani de supraveghere

Raport al Compartimentul pentru Monitorizarea si Evaluarea infectiei HIV/SIDA in Romania - INBI "Prof.Dr.M.Bals", 2009

70. Matusa Rodica - SIDA - Manifestari clinice, RomFlair Press Romania S.R.L., 1994
71. Ministerul Sanatatii - Ghid terapeutic in infectia cu HIV, Bucuresti, 1999
72. Mofenson L.M., Lambert J.S, Stiehm E.R., Bethel J., Meyer W.A.,Whitehouse J., et al. - Risk factors for perinatal transmission of human immunodeficiency virus type 1 in women treated with zidovudine. Pediatric AIDS Clinical Trials Group Study 185 Team. N. Engl. J. Med., 1999;341:385-93.
73. Mwanyumba F., Gaillard P, Inion I., Verhofstede C., Claeys P., Chohan V., et al. - Placental inflammation and perinatal transmission of HIV-1., J. Acquir. Immune. Defic. Syndr., 2002;29:262-9.

74. National Institute of Health. - HIV Infection and AIDS: An Overview. US department of Health and Human Services. March 2005, https://www.niaid.nih.gov/factsheets/hivinf.htm

75. National Guideline Clearinghouse. Revised recommendations for HIV testing of adults, adolescents and pregnant woman in health-care settings, 2006

76. National Guideline Clearinghouse. Management of HIV in pregnancy,2004,https://www.guideline.gov/summary/summary.aspx?doc_id=7676&nbr=004475&string=Management+AND+HIV+AND+pregnancy

Novotny T., Haazen D., Adeyi O. - HIV/AIDS In Southeastern Europe: Case Studies from Bulgaria, Croatia and Romania, The WORLD BANK Washington, D.C., 2003

78. NHS Executive. Reducing mother to baby transmission of HIV. Health Service Circular. HSC1999/183.2002. London: Department of Health; 1999.

79. Pan American Health Organization (2006). Toward universal access to HIV prevention, care and treatment: 3 by 5 report for the Americas. Washington, DC, Pan American Health Organization.

80. Pediatric HIV/AIDS Treatment and Care - Clinical Protocol of WHO European Region, January 2007.

81. Petrea S. - Prevenirea transmiterii HIV in practica medicala, Ed. ALL, Bucuresti, 1999.

82. Petrea S. - Copilul dumneavoastra si SIDA, Editura All, Bucuresti, 1999

83. Petrea S. - SIDA - Trecerea oprita, Editura All, Bucuresti, 1997

84. Petrea S., Florea C. - Curs de consiliere si testare pentru infectia cu HIV, Editura RO Media, Bucuresti, 2002

85. Petrea S., Odette Chirila - Ghid de consiliere in infectia cu HIV/SIDA. Practici si proceduri, editat de catre MSF, CNLAS - Programul National de Lupta Anti -

SIDA, Bucuresti, 2001

Plesca Doina - Infectia HIV la copil, Editura medicala AMALTEA, Bucuresti, 1998.

87. Prevention of HIV Transmission from HIV Mothers to their Infants: Clinical Protocol for the WHO European Region, December 2006.

88. Pizzo A.P., Catherine Wilfert - Pediatric AIDS, Williams&Wilkins, Baltimore, edition 1991, 2000, p.140-159

R.A.A. - Curs de comunicare a diagnosticului de infectie HIV/SIDA

90. Romanian Angel Appeal - Raport de evaluare intermediara a Strategiei Nationale HIV/SIDA 2004-2007, Martie 2006

Rebedea I. - Boli Infectioase, Ed. Medicala, Bucuresti, 2000.

92. Report of WHO Expert Consultation on Cotrimoxazol Prophylaxis in HIV Infection. Geneva, WHO, 2005.

93. Recommendations for Use of Antiretroviral Drugs in Pregnant HIV-1-Infected Women for Maternal Health and Interventions to Reduce Perinatal HIV-1 Transmission in the United States - Public Health Service Task Force, Oct.12;2006.

Registry Project Office - The Antiretroviral Pregnancy Registry (Interim. Report)

1 Jan 1989 - 31 July 2000, Wilmington, N.C:Registry Project Office; 2002.

95. Risk factors for mother-to-child transmission of HIV-1. European Collaborative Study. Lancet, 1992;339: 1007-12.

Rottingen J.A., Cameron W., Garnett G.P. - A systematic review of the epidemiologic interactions between classic sexually transmitted diseases and HIV: how much really is known? Sex. Transm. Dis. 2001; 28:579-97.

Royal College of Obstetricians and Gynaecologists (RCOG) - Management of HIV in pregnancy, London (UK): Royal College of Obstetricians and Gynaecologists (RCOG); No. 39, 2004, https://www.rcog.org.uk/index.asp?PageID=522

Romanian Angel Appeal - Raport de evaluare intermediara a Strategiei Nationale HIV/SIDA 2004-2007, Martie 2006,

https://www.ccmromania-gfatm.com/editor/File/evaluarestrategieHIVSIDA.pdf

Taha T.E., Kumwenda N.L., Gibbons A., Broadhead R.L., Lema V., Liomba G., Nkhoma C., Miotti P.G., Hoover D.R. - Short postexposure prophylaxis in newborn babies to reduce mother-to-child transmission of HIV-1: NVAZ randomized clinical trial. Lancet. 2003; 362: 859-868.

Taha T.E., Hoover D.R., Dallabetta G.A., Kumwenda N.I., Mtimavalye L.A.,Yang L.P., et al. - Bacterial vaginosis and disturbances of vaginal flora, association with increased acquisition of HIV. AIDS 1998;12:1699-706.

The European Mode of Delivery Collaboration. Elective caesarean-section versus vaginal delivery in prevention of vertical HIV-1 transmission: a randomised clinical trial. Lancet 1999;353:1035-9.

Tica V. - Rolul medicului obstetrician in prevenirea transmiterii verticale a infectiei HIV, Bucuresti, 2002

103. Tica V. - Rolul moasei in prevenirea transmiterii verticale a infectiei HIV. Bucuresti, 2002

104. Tica V., Stamatian F. - Infectia HIV in sarcina, Seria Ghiduri Clinice pentru Obstetrica si Ginecologie, Ghidul 26, 01.03.2007.

Ties J. Boerma - Epidemiology of HIV/AIDS, CME HIV Education course, 2003

106. Ties J. Boerma, Sharon S. Weir - Integrating demographic and epidemiological approaches to research on HIV/AIDS: The Proximate-determinants framework, The J. of Inf. Dis., 2005;191:S61-S67

107. Towers C.V., Deveikis A., Asrat T., Major C., Nageotte M.P. - A bloodless cesarean section and perinatal transmission of the human immunodeficiency virus. Am. J. Obstet. Gynecol. 1998;179:708-14.

108. Treatment for Adult HIV Infection, 2006. Recommendations of the International AIDS Society - USA Panel, JAMA, 2006; 296: 827-843.

109. Vaida T. - Virusologie, Editura Eurounion, Oradea,1995.

Vaida T. - Diagnosticul bacteriologic si virusologic in practica medicala, Editura Univ. Oradea., 2001.

111. Vaida T. - Diagnosticul microbiologic si imunologic in laboratorul clinic, Editura Univ. Oradea, 2002.

Vamesu C., Butu S., Radulescu S. - Ghid de asistenta psihologica a persoanelor infectate si afectate de HIV/SIDA, Fundatia Alaturi de Voi, Iasi, 2004.

Virusologie - in  Microbiologie Medicala", Curs pentru studentii medicinisti, sub red. Rosu Monica, Editura Universitaria, Craiova, 2005.

114. Voiculescu C., Mihancea N. - Virusuri si reactivitate, Editura Scrisul Romanesc, Craiova, 1982.

115. Voiculescu C. - Virusuri si viroze umane, Editura Scorilo, Craiova, 1998.

116. Voiculescu C. - Actualitati in infectia HIV/SIDA, Editura Medicala Bucuresti, 2000.

UNOPA - Ghid medical HIV/SIDA, Bucuresti, 2003

118. UNAIDS - HIV and AIDS-related stigmatization,discrimination and denial: forms, contexts and determinants, June 2000

119. UNAIDS/WHO - AIDS epidemic update, December 2009

120. UNAIDS (2008). Report on the global AIDS epidemic. Geneva, UNAIDS.

121. UNAIDS (2009). Hidden HIV epidemic amongst MSM in Eastern Europe and Central Asia. Available to: https://www.unaids.org/en/KnowledgeCentre/Resources/FeatureStories/archive/2009/20090126_MSMUkraine.asp

U.S. Department of Health and Human Services - Guidelines for the use of Antiretroviral Agents in Pediatric HIV Infections, January 20, 2004.

123. U.S. Department of Health and Human Services - Guidelines for the use of Antiretroviral Agents in HIV-1 Infected Adult and Adolescent, March 23, 2004.

124. U.S. Department of Health and Human Services. Recommendations for use of antiretroviral drugs in pregnant HIV-1-infected women for maternal health and interventions to reduce perinatal HIV-1 transmission in the United States. October 12, 2006. www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/rr5019a2.htm

World Health Organization, United Nations Children's Fund, UNAIDS (2009). Towards universal access: scaling up priority HIV/AIDS interventions in the health sector. Progress report 2009. Geneva, World Health Organization.

126. Working Group on Mother-To-Child Transmission of HIV. Rates of mother-to-child transmission of HIV-1 in Africa,America, and Europe: results from 13 perinatal studies. J Acquir Immune Defic Syndr Hum Retrovirol 1995;8:506-10.

127. https://www.medicinenet.com/human_immunodeficiency_virus_hiv_aids/article.htm

128. https://www.medicinenet.com/script/main/art.asp?articlekey=60578

https://www.medicinenet.com/script/main/art.asp?articlekey=46360

https://sida_info.tripod.com/

131. https://www.avert.org/aids-photo-gallery.

132. https://www.avert.org/history-science.htm

133. https://www.avert.org/antiretroviral.htm

www.thebody.com

https://www.unicef.ro/centru-media/buletine-informative/buletin-informativ-nr-3/hiv-sida-in-romania-trecut-prezent-si-viitor.html?av-page=2

136. https://www.lib.uiowa.edu/hARDIN/md/cdc/aidsoral.html

137. https://www.virology.net/

138. https://www.hiv.va.gov

139. https://www.aids-images.ch/

140. https://data.unaids.org/pub/Report/2009/

141. https://www.stanford.edu/group/virus/retro/2005gongishmail/HIV.html

142. https://www.unicef.ro/centru-media/buletine-informative/

143. https://www.who.int/hiv/data/en/

https://www.aidsmap.com/ro/news/ux/latest.asp

145. https://www.herpes-coldsores.com/std/aids_pictures.htm