Protocoale in terapia antitrombotica

PROTOCOALE IN TERAPIA ANTITROMBOTICA

Sumar

1. Grade de recomandare pentru agentii antitrombotici
2. Anticoagulantele parenterale
3. Farmacologia si managementul antagonistilor de vitamina K
4. Medicatia antiplachetara
5. Medicamente noi antitrombotice
6. Complicatiile hemoragice ale anticoagulantelor si tratamentului trombolitic
7. Managementul perioperator al terapiei antitrombotice
8. Tratamentul si preventia trombocitopeniei induse de heparina : semne clinice si diagnostic
9. Preventia in trombembolismul venos
10. Terapia antitrombotica in boala trombembolica venoasa
11. Terapia antitrombotica in fibrilatia atriala
12. Boala cardiaca structurala si valvulara
13. Terapia antitrombotica si trombolitica in accidentul vascular cerebral ischemic
14. Boala coronariana
15. Preventia primara si secundara in boala coronariana cronica
16. Terapia antitrombotica in arteriopatia periferica obliteranta
17. Trombembolismul venos, trombofilia si sarcina
18. Terapia antitrombotica la nou-nascut si copil

Index

1. GRADE DE RECOMANDARE PENTRU AGENTII ANTITROMBOTICI

ACCP-ul (Colegiul American al Medicilor de Medicina Toracica) si-a revizuit gradele de recomandare utilizate in protocoalele clinice. Acest nou sistem de grade cu toate ca este similar celui utilizat in publicatiile anterioare a fost modificat in conformitate cu schema dezvoltata de GRUPUL GRADE , grup care evalueaza calitatea rezultatelor si puterea recomandarilor. Acest nou sistem incepe sa fie adoptat de un numar tot mai mare de organizatii incluzand UP TO DATE , COLEGIUL AMERICAN AL MEDICILOR , SOCIETATEA TORACICA AMERICANA, SI OMS-ul.

Puterea oricarui protocol depinde de doi factori : balanta intre beneficiu, risc, responsabilitate, si pret de cost. Ca si inainte, daca promotorii protocoalelor sunt siguri ca beneficiile primeaza sau nu in mod cert riscului, costului si responsabilitatii, vor face o recomandare puternica in acest sens --- denumita ca si GRAD 1 de recomandare.

Daca in schimb nu sunt siguri vor face o recomandare mai slaba ----GRAD 2.

In spatele acestor recomandari stau rezultatele de calitate inalta , medie, sau joasa catalogate cu A, B, si C. Termenul de recomandam este utilizat pentru recomandarile puternice ( gradele 1A, 1B, 1C) iar cel de sugeram pentru recomandarile mai slabe ( gradele 2A, 2B, 2C).

CUM CONTRIBUIE METODOLOGIA DE CALTATE LA GRADELE DE RECOMANDARE

Rezultatele de calitate inalta sunt rezultanta unor studii si trialuri randomizate bine tintite si bine executate . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..

INTERPRETAREA RECOMANDARILOR

In general orice recomandare alta decat 1A indica faptul ca autorul capitolului intelege faptul ca alte interpretari sau/si alte politici ale altor spitale sunt de luat in considerare .

Chiar si gradul 1A de recomandare nu se va aplica in toate circumstantele si la toti pacientii si poate fii influentat de disponibilitatea resurselor si preferintele pacientului.

2. ANTICOAGULANTELE PARENTERALE

Anticoagulantele parenterale de uz curent pot fi divizate in anticoagulante indirecte, cele a caror activitate este mediata de cofactori plasmatici, si anticoagulante directe care nu au nevoie de cofactori plasmatici pentru exprimarea activitatii anticoagulante.

Anticoagulantele indirecte parenterale de uz curent sunt : heparina, heparinele cu molecula mica (HMM), fondaparinux si danaparoid. Aceste medicamente nu au activitate anticoagulanta intrinseca sau o au foarte mica, si isi exercita activitatea anticoagulanta prin activarea antitrombinei, antitrombina ce reprezinta un inhibitor endogen al unor variati factori de coagulare. Anticoagulantele parenterale directe de uz curent toate tintesc trombina. Acesti agenti anticoagulanti(cei directi) includ hirudina recombinata, bivalrudina si argatroban-ul.

Heparina

Heparina nefractionata este o mucopolizaharida incarcata negativ, inalt sulfatata, heterogena, care isi pastreaza greutatea moleculara, activitatea anticoagulanta si proprietatile farmacokinetice. Greutatea moleculara a heparinei nefractionate variaza intre 3.000 si 30.000 de mii cu o medie de 15.000. Heparina nefractionaa se leaga de antitrombina printr-o secventa pentazaharidica unica producand o schimbare conformationala care converteste antitrombina dintr-un inhibitor trombinic lent la un inhibitor rapid al unor multiple enzime de coagulare. In continuare heparina nefractionata se disociaza de complexul enzima-antitrombina si este reutilizata. Anticoagulantele parenterale cu molecula mica si fondaparinux-ul isi exercita proprietatile anticoagulante prin mecanisme similare. Dupa catalizarea interactiunii dintre antitrombina si enzimele de coagulare, acestea la fel se disociaza de complexul antitrombina-enzime si pot fii reutilizate. Deosebirea dintre heparina si cele cu molecula mica consta in faptul ca heparina nefractionata inhiba trombina si factorul Xa in mod egal , pe cand heparinele cu molecula mica inhiba mai putin antitrombina iar fondaparinux-ul inhiba doar factorul Xa.

Doar aproape 1/3 din moleculele heparinei nefractionate poseda abilitatea de inalta afinitate a secventei pentazaharidice si aceasta treime este cea responsabila pentru cea mai mare parte a efectului anticoagulant.

Complexul heparina-antitrombina inactiveaza trombina (factorul IIa) si factorii Xa, IXa, XIa si XIIa. Trombina si factorul Xa sunt cele mai receptive la inhibare de catre complexul heparina-antitrombina, iar trombina este de aproximativ 10 ori mai receptiva la inhibare decat factorul Xa. Heparina catalizeaza inhibitia trombinei mediate de antitrombina prin legarea atat de antitrombina cat si de trombina pentru a forma un complex ternar heparina-antitrombina-trombina. In contrast pentru a cataliza inhibitia de catre antitrombina a factorului Xa, heparina are nevoie doar de a se lega de antitrombina via pentazaharidei ei de inalta afinitate. Lanturile de heparina ce sunt formate din mai putin de 18 unitati zaharidice sunt prea scurte pentru a forma punti intre trombina si antitrombina. Mai mult, aceste lanturi nu au capacitatea de a cataliza inhibitia trombinei. Cu toate acestea atat timp cat au in componenta pentazaharide , lanturile scurte heparinice pot cataliza inhibitia factorului Xa de catre antitrombina.

Heparina se leaga de un numar de proteine derivate din plasma ,trombocite si celule endoteliale, proteine competitive ca mecanism cu antitrombina.

Legarea heparinei de proteinele plasmatice explica variabilitatea raspunsului anticoagulant la pacienti si rezistenta la heparina, efecte observate la un anumit numar de pacienti cu probleme tromboembolice.

Heparina se leaga deasemenea de macrofage de care este absorbita, depolimerizata si metabolizata in forme mai mici si mai putin sulfatate.

La concentratii mici este rapid eliminata de mecanisme celulare de saturatie. La concentratii mari este eliminata mai lent de mecanismul de clereance renal nesaturabil.

La concentratii terapeutice majoritatea heparinei este eliminata de mecanismele celulare de saturatie. Acest mecanism complex de clereance al heparinei explica de ce timpul aparent de injumatatire al heparinei creste de la 30 la 60 si la 150 minute atunci cand este injectata in bolus intravenos de 25, 100 si respectiv 400 U/kg de heparina. Heparina are biodisponibilitate scazuta atunci cand este administrata subcutan in doze mici dar are biodisponibilitate mare ( 90%) atunci cand este administrata subcutan in doze terapeutice mari.( ex. 35.000 U /24 ore). Heparinele cu molecula mica au o legare celulara si de proteine mult mai mica, iar ca si consecinta ele au doza predictibila de raspuns, o mai buna biodisponibilitate si un mai lung timp de injumatatire plasmatic. Fondaparinux-ul are o capacitate de legatura fata de proteine chiar si mai mica decat heparinele cu molecula mica astfel incat biodisponibilitatea este excelenta iar doza de raspuns mult mai predictibila.

Pentru toate anticoagulantele, riscul de sangerare creste cu doza administrata. Riscul de hemoragie creste deasemenea in timpul si dupa interventii chirurgicale recente, in trauma, proceduri invazive si la pacientii defecte hemostatice concomitente.

Exista o relatie intre doza de heparina administrata si eficacitatea ei. De aceea pentru a avea un raspuns terapeutic eficient, doza de heparina este ajustata de obicei prin monitorizarea timpului partial de tromboplastina activata (APTT), sau atunci cand sunt administrate doze mari prin timpul activat de coagulare(ACT).

Aceste teste sunt sensibile mai ales pentru efectele heparinei asupra antitrombinei.

Un efect anticoagulant mai slab este necesar in prevenirea trombozei venoase cu heparina decat in tratamentul trombozei deja produse. Dozele mici de heparina , 5.000 U subcutan de doua sau trei ori pe zi sunt foarte eficace in prevenirea trombozei venoase la la pacientii cu risk moderat si se administreaza fara control de laborator.

Un raspuns heparinic terapeutic rapid este obtinut la marea majoritate a pacientilor printr-o doza de incarcare. Doza initiala de heparina pentru trombembolia venoasa se face pe kilocorp ---80 U/kg bolus si 18 U/kg/h in infuzie continua, doza care este in mare echivalenta la o doza de incarcare de 5.000 U si o infuzie continua de 32.000 U per 24 ore la la o persoana de 70 kg. Doza de heparina care se da in sindroamele de tromboza coronariana este mai mica decat doza care se da in mod obisnuit in trombembolismul venos ; doza recomandata este de 60 pana la 70 U/kg (maximum 5.000 U) urmata de infuzia a 12 pana la 15 U/kg/h (max 1.000 U/h) asta in cazul pacientilor cu angina instabila si celor cu infarct miocardic fara elevare de segment ST. Doze mai mici ---60U/kg in bolus (max.4.000 U si 12 U/kg in infuzie (max. 1.000U/h) ---sunt recomandate la pacientii care primesc activator de plasminogen tisular recombinat (alteplase) pentru infarctul miocardic acut cu elevare de segment ST.

In completare la complicatiile hemoragice la heparina nefractionata, pot aparea trombocitopenia indusa de heparina, reactii cutanate la injectarea subcutanata

si, mai rar osteoporoza si reactii de hipersensibilitate.Terapia heparinica poate de asemenea cauza cresterea transaminazelor serice.Acest fenomen este benign si nu este asociat cu boala hepatica.

Heparina este eficace pentru preventia si tratamentul trombembolismului venos , in tratamentul precoce la pacientii cu angina instabila si infarct miocardic acut , la pacientii supusi interventiilor de chirurgie cardiaca cu by-pass cardio-pulmonar si la pacientii cu angioplastie coronariana.Efectul anticoagulant al heparinei nefractionate este rapid reversibil prin injectarea intravenoasa de sulfat de protamina. Un miligam de sulfat de protamina va neutraliza aproximativ 100 U de heparina.

HEPARINELE CU MOLECULA MICA

Heparinele cu molecula mica deriva din heparina nefractionata prin depolimerizare enzimatica sau chimica. Aceste heparine au greutatea moleculara de aproximativ 1/3 din cea a heparinelor nefractionate, cu o medie de 4.000 pana la 6000 U si extreme de 2.000 pana la 10.000 U si, la fel ca si cele nefractionate sunt heterogene ca marime.Reducerea greutatii moleculare este responsabila pentru schimbarea in profilul anticoagulant, o imbunatatire a biodisponibilitatii si farmakocineticii, si o reducere a riscului de osteopenie si trombocitopenie. Ca si cele nefractionate, heparinele cu molecula mica produc efectul anticoagulant prin legarea de antitrombina prin intermediul unei secvente unice polizaharidice. Mai putin de 50% din diferitele preparate de heparine cu molecula mica au fragmente pentazaharidice cu 18 sau mai multe unitati zaharidice. Astfel in comparatie cu heparina nefractionata care are o ratie de antifactor Xa la antifactor IIa de approx. 1 : diferitele varietati comerciale de heparine cu molecula mica au aceasta ratie de 4 : 1 si 2 : 1, acest lucru depinzand de distributia masei moleculare.

Revenirea plasmei si frmacocinetica heparinelor cu molecula mica difera de heparina nefractionata deoarece difera propritatiile de legare a acestora de proteinele plsmatice si celule. Heparinele cu molecula mica se leaga mai putin de proteine decat cele nefractionate , proprietate care contribuie la biodisponibilitatea superioara la doze mici si raspunsul anticoagulant predictiv mai precis. Cele cu molecula mica au timp de injumatatire plasmatic mai lung decat cele nefractionate si clearance-ul independent de doza. Cele cu molecula mica se excreta in urina iar timpul de injumatatire plasmatic este crescut la pacientii cu insuficienta renala. De aceea dozajul acestora la pacientii cu insuficienta renala severa poate devenii problematic. In cazul unei insuficiente renale severe, atunci cand este necesara anticoagularea utilizarea heparinei nefractionate evita problemele asociate de clearance-ul preparatelor de heparina cu molecula mica.

Dca totusi se alege varianta unei heparine cu molecula mica atunci monitorizarea antifactorului Xa si/sau reducerea dozei trebuie facuta pentru pentru a ne asigura ca nu se acumuleaza. Heparinele cu molecula mica sunt in mod uzual administrate in doze fixe pentru tromboprofilaxie sau in doze ajustate pe kilocorp pentru obtinerea de efecte terapeutice. Monitorizarea de laborator nu este necesara in general dar trebuie considerata la pacientii cu insuficienta renala sau obezitate severa.

Heparinele cu molecula mica sunt eficace in prevenirea si tratamentul trombozei venoase si in tratamentul pacientilor cu angina instabila si infarct miocardic non Q. Heparinele cu molecula nica au numeroase avantaje fata de heparinele nefractionate.Utilizarea lor este asociata cu o incidenta scazuta a trombocitopeniei si osteoporozei induse de heparina. Deoarece au un timp de injumatatire plasmatic mai lung si un efect anticoagulant predictibil decat heparina nefractionata pot fi administrate o data pe zi fara monitorizare de laborator.Aceasta ultima proprietate este utila in special pentru managementul trombozei venoase si al anginei instabile la pacientii neinternati(la domiciliu).Nu exista metoda dovedita in neutralizarea heparinelor cu molecula mica dar sulfatul de protamina neutralizeaza o proportie variabila a activitatii antifactorului Xa al heparinei cu molecula mica.

FONDAPARINUX-ul

Fondaparinux-ul este un analog sintetic al pentazaharidei naturale de legare al antitrombinei ce se gaseste in heparina si in heparina cu molecula mica. Pe baza structurii sale modificate are atat o afinitate ridicata pentru antitrombina cat si un timp de injumatatire mai lung.Fondaparinux-ul inactiveaza factorul Xa intr-o maniera antitrombotic-dependenta dar deoarece este prea scurta ca sa faca legaturi intre antitrombina si trombina, fondaparinux-ul nu creste rata de inhibitie a trombinei de catre antitrombina.Dupa injectarea subcutanata, fondaparinux-ul este rapid si complet absorbit. Are timp de injumatatire de 17 ore la tineri si de 21 de ore la varstnici, sudii facute pe voluntari.Se excreta neschimbat in urina.Fondaparinux-ul are o farmacocinetica liniara si o minima legare nespecifica de proteinele plasmatice.Mare parte a compusului se leaga de antitrombina, proprietate ce sta la baza timpului lung de injumatatire.

Fondaparinux-ul se administreaza subcutan, o data pe zi in doza fixa fara monitorizare de laborator.Doza administrata difera in functie de indicatie : pentru tromboprofilaxie o data pe zi 2,5 mg ; pentru tratamentul sindroamelor coronariene acute o data pe zi 2,5 mg ; se da la o doza de 7,5 mg la pacientii cu greutatea corporala intre 50 si 100 kg pentru tratamentul trombozei venoase profunde sau celor cu embolism pulmonar.Doza se scade la 5 mg pt. pacientii sub 50 kg si se creste la 10 mg la pacientii peste 100 kg. Fondaparinux-ul se excreta in urina si este contraindicat la pacientii cu insuficienta renala(clearence-ul creatininei < 30 ml/min).

Fondaparinux-ul are afinitate scazuta pentru factorul plachetar 4 PF4 si de aceea nu da reactii incrucisate cu anticorpii trombocitopeniei heparin-induse. Nu au fost rapoarte convingatoare cu privire la trombocitopenia induse de heparine la pacientii tratati cu fondaparinux. Studii in vitro pe culturi de de osteoblasti arata ca fondaparinux-ul are influenta minima sau deloc asupra metabolismului osos.

Fondaparinux-ul este eficient in urmatoarele situatii clinice : pentru preventia trombozei venoase la pacientii cu risc inalt in chirurgia ortopedica, in chirurgia generala, si pacientii cu risc inalt cu boli ce tin de medicina interna ; pentru tratamentul trombozei venoase si emboliei pulmonare, si in tratamentul pacientilor cu sindrom coronarian acut( atat cei cu infarct miocardic fara supradenivelare de ST cat si cei cu supradenivelare de ST).Fondaparinux-ul nu se leaga de sulfatul de protamina, antidotul la heparine. Daca apar hemoragii necontrolabile la pacientii tratati cu fondaparinux, factorul VIIa recombinat poate fii eficient in tratamentul hemoragiei.

DANAPAROID DE SODIU

Danaparoid-ul este o mixtura de glucozaminoglicani(heparan sulfat,dermatan sulfat si condroitin sulfat) si actioneaza c aca si anticoagulant in principal catalizand inhibitia de factor Xa intr-o maniera antitrombin dependenta. Medicamentul are o activitate antifactor Xa de specificitate redusa. Luand in considerare nivelele de antifactor Xa, danaparoid-ul are un timp de injumatatire de aproximativ 25 de ore. In prezent utilizarea danaparoid-ului este limitata de managementul pacientilor cu trombocitopenie heparin-indusa.Danaparoid-ul nu creste INR-ul.Aceasta proprietate faciliteaza monitorizarea pacientilor cu trombocitopenie heparin-indusa la trecerea de la danaparoid la antagonistii de vitamina K. Timpul lung de injumatatire al lui reprezinta un dezavantaj in cazul in care pacientii au nevoie urgenta de interventie chirurgicala sau proceduri invazive.Deasemenea reprezinta o problema la pacientii care dezvolta sangerare deoarece nu exista antidot pt danaparoid.

INHIBITORII DIRECTI DE TROMBINA

In contrast cu anticoagulantele indirecte care au nevoie de cofactor plasmatic ca sa-si exprime activitatea, inhibitorii directi de trombina au activitate intrinseca proprie deoarece se leaga de trombina careia ii blocheaza activitatea enzimatica.Inhibitorii directi de trombina sunt reprezentati de hirudina, bivalirudina si argatroban.

Hirudina este un 65 -amino-acid polipeptidic disponibil momentan in forme recombinate.

Doua forme recombinate de hirudina sunt aprobate la ora actuala in tratamentul clinic in America de Nord si Europa sub forma de lepirudina si desirudina.Lepirudina este aprobata in tratamentul trombozelor complicate cu trombocitopenie indusa heparinic iar desirudina in tratamentul profilactic postoperator la pacientii cu artroplastie de sold.

Hirudina este un inhibitor bivalent de trombina care se leaga atat de partea activa a trombinei cat si de partea 1 (substratul de legatura) pentru a forma complexe stoichiometrice de mare afinitate cu trombina care sunt in general ireversibile.Timpul de injumatatire plasmatic al hirudinei este de 60 de minute dupa injectarea intravenoasasi de 120 de minute dupa administrarea subcutanata.Hirudina se excreta prin rinichi si se acumuleaza la pacientii cu insuficienta renala.Doza de hirudina trebuie redusa atunci cand clearence-ul creatininei este mai mic de 60 ml/min si este contraindicata la pacientii cu insuficienta renala.Doza recomandata de lepirudina intravenos la cei cu trombocitopenie heparin-indusa este de 0,15/mg/kg/h cu sauf ara bolus initial de de 0,4 mg/kg. Efectul anticoagulant al lepirudinei in aceasta situatie se monitorizeaza prin dozarea APTT iar doza se ajusteaza pentru a atinge un raport al APTT de 1,5 : 2,5.Cand se administreaza pentru tromboprofilaxie dupa operatia de inlocuire de sold desirudina se administreaza subcutanat in doza de 15 mg de doua ori pe zi. Monitorizarea de rutina a APTT-ului nu este necesara la aceasta doza de desirudina.

Anticorpii antihirudina apar la pana la 40 % din pacientii tratati cu lepirudina.Cu toate ca majoritatea acestor anticorpi nu au impact clinic, unii dintre ei pot prelungii timpul de injumatatire plasmatic al lepirudinei ducand la acumularea medicamentului.

In plus pot aparea reactii anafilactice la pacientii cu anticorpi in cazul reexpunerii la hirudina.De aceea la pacientii cu trombocitopenie heparin-indusa care au fost tratati in prealabil cu hirudina trebuie introdus un alt anticoagulant.

Bivalirudina este un 20-amino-acid polipeptidic sintetic analog de hirudina.Ca si hirudina este un inhibitor bivalent care formeaza complexe stoichiometrice 1 : 1 cu trombina.

Cu toate acestea spre deosebire de hirudina odata legata trombina sectioneaza legatura de prolina-arginina din terminatia amino a bivalirudinei astfel lasand loc pentru refacerea activitatii trombinei.Bivalirudina are un timp de injumatatire plasmatic de 25 minute dupa injectarea intravenoasa si doar 20 % se excreta prin rinichi. Bivalirudina este aprobata ca o alternativa la heparina la pacientii cu interventii coronariene percutane.Doza curente recomandata este de 0.7 mg/kg bolus urmata de infuzie de 1,75 mg/kg/h pe toata durata procedurii.Bivalirudina este de asemenea aprobata ca o alternativa la heparina la pacientii cu trombocitopenie heparin-indusa (cu sau fara tromboza) care au nevoie de interventii coronariene percutane.De asemenea se exploreaza posibilitatea folosirii ca alternativa la heparina la cei care necesita chirurgie cu by-pass cardiopulmonar.In contrast cu hirudina, bivalirudina nu este antigenica.

Argatroban-ul este un inhibitor univalent de trombina care se leaga noncovalent de site-ul activ al trombinei pentru a forma un complex reversibil.Timpul de injumatatire plasmatic al argatroban-ului este de 45 minute.Se metabolizeaza in ficat pe calea citocromului P450 si a sistemului de enzime 3A4/5.De aceea argatroban-ul trebuie utilizat cu precautie la pacientii cu disfunctii hepatice. Argatroban-ul este folositor in special la pacientii cu cu trombocitopenie heparin-indusa si insuficienta renala severa.

Argatroban-ul are licenta pentru tratamentul si preventia trombozei asociate trombocitopeniei heparin-induse si pentru anticoagulareade-a lungul interventiilor coronariene percutane atunci cand heparina este contraindicata pe motivul trombocitopeniei heparin-induse.Argatroban-ul se da in infuzie intravenoasa continua la doza de 2 micrograme/kg/ora iar doza se ajusteaza astfel incat sa se mentina un APTT intre 1,5 si 2,5.

Cu toate ca nu este idealul, APTT-ul se foloseste la monitorizarea terapiei cu inhibitori directi de trombina.Timpul de coagulare al ecarinei ofera un raspuns la doza mult mai liniar decat decat APTT-ul, dar acest test nu este larg disponibil si nu a fost inca standardizat.

Toti inhibitorii directi de trombina cresc INR-ul si de accea pot interfera cu monitorizarea acestuia atunci cand se trece la antagonistii de vitamina K. Efectul asupra INR-ului este mai pronuntal la argatroban.Pentru a depasii aceasta problema, INR-ul poate fii masurat la cateva ore dupa oprirea infuziei cu argatroban sau sa se monitorizeze antagonistii de vitamina K cu ajutorul testelor cu factor cromogenic X.

Nu exista antidot specific pentru inhibitorii directi de trombina. Factorul VIIa poate fii eficient dar utilitatea acestuia la pacientii tratati cu inhibitori directi de trombina nu a fost stabilita.Hemodializa sau hemoperfuzia pot fii eficiente la bivalirudina sau argatroban.

Dializa care utilizeaza membrane speciale de dializa poate fi eficienta la hirudina.

RECOMANDARI

Monitorizarea efectului antitrombotic

1. La pacientii tratati cu heparine cu molecula mica, recomandam impotriva monitorizarii de rutina a coagularii ( grad 1C). La femeile insarcinate tratate cu doze terapeutice de heparine cu molecula mica, recomandam monitorizarea nivelelor de antifactor Xa.

Dozarea si monitorizarea in situatii speciale

1.La pacientii obezi la care se da heparina cu molecula mica in scop profilactic sau terapeutic, sugeram dozarea bazata pe greutate (grad 2 C). La pacientii cu cu insuficienta renala severa ( creatinin-clereance < 30 ml/min) care au nevoie de anticoagulare terapeutica, sugeram utilizarea heparinei nefractionate in locul heparinelor cu molecula mica.(grad 2C).Daca totusi, heparinele cu molecula mica sunt utilizate la pacientii cu insuficienta renala severa (ClCr<30ml/min), sugeram folosirea la jumatate a dozei recomandate(grad 2C).

Inhibitorii directi de trombina

1.La pacientii care primesc lepirudina sau desirudina si au si insuficienta renala (ClCr<60ml/min dar >30ml/min), recomandam ca doza sa se reduca si medicatia sa fie monitorizata cu ajutorul APTT-ului.(grad 1C).La pacientii cu ClCr<30ml/min recomandam impotriva folosirii de lepirudina sau desirudina.(grad 1C).

La pacientii care au nevoie de anticoagulare si au primit in prealabil lepirudina sau desirudina, recomandam impotriva folosirii acestora din nou, din cauza riscului de anafilaxie.(grad 1C).

Monitorizarea inhibitorilor directi de trombina

1.La pacientii care primesc argatroban care sunt trecuti pe antagonisti de vitamina K, sugeram ca nivelele de factor X determinate pe teste cromogenice, sa fie utilizate pentru ajustarea dozei de antagonisti de vitamina K.(grad 2 C).

3 FARMACOLOGIA SI MANAGEMENT-UL ANTAGONISTILOR DE VITAMINA K

Anticoagulantele orale sunt antagonistii de vitamina K.(VKAs).Acestia produc efectul anticoagulant prin interferarea cu interconversia ciclica a vitaminei K si a epoxidei 2,3 a sa.(epoxidul vitaminei K).Inhibitia acestui proces da nastere productiei de proteine coagulante vitamin-K dependente, hemostatic eficiente.(protrombina,factor VII, factor IX, si factor X). Warfarina, un compus cumarinic, este cel mai raspandit ca utilizare anticoagulant in America de Nord.Aceasta se administreaza oral si este rapid si aproape complet absorbita in tractul gastrointestinal.Atat eficacitatea cat si siguranta warfarinei sunt strans legate de raspunsul anticoagulant realizat. Cum relatia dintre doza si raspuns a warfarinei variaza de la individ la individ, doza trebuie atent monitorizata pentru a prevenii supra sau subdozarea. Monitorizarea de laborator se face prin masurarea timpului de protrombina.Timpul de protrombina raspunde la depresia a trei sau patru factori procoagulanti de coagulare vitamin-K dependenti(protrombina, factorVII si X), care sunt redusi la o rata proportionala cu timpul lor de injumatatire.

In timpul primelor zile cu terapie cu warfarina, timpul de protrombina reflecta in mod principal depresia factorului VII, acesta avand timpul de injumatatire de aproximativ doar 6 ore. De aceea timpul de protrombina este prlungit de asemenea de depresia factorului X si II.

Reagentii comerciali ai timpului de protrombina variaza in raspuns pt. factorii de coagulare cumarin-indusi. Aceasta problema este depasita prin raportarea timpului de protrombina la INR.

Siguranta in monitorizare este imbunatatita prin utilizarea de servicii de management in anticoagulare cu control de doza si prin utilizarea algoritmilor computer-asistati. Deasemenea este imbunatatita prin educarea pacientilor asupra tratamentului cu warfarina si prin asigurarea unei bune comunicari pacient-personal medical.

Usurinta in monitorizare poate fii crescuta prin utilizarea testerelor portabile.Unele dispozitive de acest gen sunt la fel de sensibile ca si metodele traditionale automate ce utilizeaza plasma citrat.Auto-management-ul pacientului utilizand aceste monitoare a aratat ca se poate pune baza pe acestea la anumite grupe de pacienti selectati.

NIVELELE EFECTIVE ALE ANTICOAGULARII

Antagonistii de vitamina K sunt eficienti in preventia primara si secundara al trombembolismului venos ; in preventia emolismului arterial sistemic la pacientii cu proteze valvulare cardiace mecanice si biologice, sau la cei cu fibrilatie atriala ;in preventia emboliilor recurente sistemice la pacientii cu fibrilatie atriala ;in preventia infarctului acut de miocard la pacientii cu boli arteriale periferice ; si in preventia accidentului vascular cerebral (stroke), infarctului recurent,si mortalitatii la pacientii cu infarct miocardic acut.Antagonistii de vitamina K sunt de asemenea indicati la pacientii cu boala valvulara cardiaca pentru prevenirea emboliei arteriale sistemice, desi eficienta acestora nu a fost niciodata demonstrata de vreun trial clinic randomizat.O intensitate moderata a INR-ului (2.0-3.0) este eficienta pentru majoritatea indicatiilor.Ca exceptii de la regula fac parte infarctul miocardic acut in care este necesar un INR marit si in preventia primara a infarctului miocardic la pacientii cu risc inalt la care un INR mai mic este eficient. In aditie un INR mai mic (1.5-2.0) este eficient la pacientii cu tromboza venoasa care au primit 6 luni doza maxima de tratament (INR intre 2.0-3.0), cu toate ca o intensitate mai mica are eficacitate mai mica decat o intensitate mai mare(al INR-ului).

Dozele fixe de warfarina au eficienta redusa sau deloc in functie de indicatie. Nivelul optim al INR-ului la pacientii cu protezare de valve cardiace ramane incert , cu toate ca s-a evidentiat faptul ca acesti pacienti nu este nevoie de intensitati foarte mari care erau utilizate in trecut.

FACTORI CE INFLUENTEAZA EFECTUL ANTICOAGULANT AL ANTAGONISTILOR DE VITAMINA K

Efectul anticoagulant al antagonistilor de vitamina K poate fi influentat factori genetici si de mediu.

Factorii genetici

Un numar de mutatii genetice in genele ce codeaza enzimele implicate ori in metabolismul ori in raspunsul farmacodinamic al anticoagulantului la warfarina pot influenta raspunsul anticoagulant la medicatie.Acestea includ :

1.mutatii in gena ce codeaza enzima microzomala hepatica a citocromului P450 2C9, cu rezultat in cresterea timpului de injumatatire al eliminarii S-warfarinei ;  

2.mutatii in gena ce codeaza complexul 1(VCORK1) al oxid-reductazei vitaminei K, cu rezultat in creearea de enzime cu cu afinitati diferite de legare a warfarinei si care reprezinta cea mai probabila cauza a rezistentei ereditare la warfarina ;

3.mutatii in gena ce codeaza propeptida factorului IX, ce cauzeaza reducerea selectiva a factorului IX in timpul tratamentului cu medicamente cumarinice.

Factorii de mediu

Factorii de mediu includ dieta, utilizarea concomitenta a altei medicatii, complianta pacientului, inexactitatati ale testelor de laborator si de raportare, slaba comunicare pacient-medic si schimbarile majore de doze de warfarina in raspuns la fluctuatii modeste ale INR-ului.

Medicatia concomitenta cu medicamente fara reteta(over-the-counter), prescriptii ale altor medicamente, remedii naturiste pot influenta INR-ul prin potentarea sau inhibarea efectului anticoagulant al antagonistilor de vitamina K.Pacientii in terapie cu warfarina sunt sensibili de asemenea la nivelele fluctuante de vitamina K din alimentatie, vitamina ce se gaseste predominant in legumele verzi 'cu frunze'.Aportul crescut de vitamina K la pacientii care tin regim pentru scadere in greutate (bogat in vegetale verzi) si la ce tratati intravenos cu suplimente nutritionale bogate in vitamina K. Efectul warfarinei poate fi potentat la pacientii bolnavi care au un aport redus de vitamina K (in special daca sunt tratati cu antibiotice si solutii intravenoase fara suplimentare ve vitamina K) precum si in statusul de malabsorbtie grasoasa. Disfunctionalitatile hepatice deasemenea potenteaza raspunsul la warfarina prin insuficienta sinteza de factori de coagulare.

Statusul hipermetabolic produs de febra sau hipertiroidism creste raspunsul la warfarina, probabil prin cresterea catabolismului factorilor de coagulare vitamin-K dependenti.

Un numar de medicamente pot creste riscul de sangerare asociat warfarinei prin inhibarea functiei trombocitelor.Dintre acestea, aspirina este cel mai importanta deoarece este prezenta intr-un numar mare de preparate din farmacii si pentru ca are un efect prelungit pe hemostaza.

Aspirina produce deasemenea eroziuni gastrice, care cresc riscul de importante hemoragii digestive superioare.Multe alte medicamente au capacitatea de a influenta efectul warfarinei asupra hemostazei.De aceea, atunci cand este necesar tratamentul pacientilor pe anticoagulante orale cu alte medicamente, timpul de protrombina trebuie monitorizat tot a doua zi sau zilnic in prima faza a terapiei combinate cu alta medicatie, ajustarea dozelor fiind facuta acolo unde este necesar. 

DOZAREA PRACTICA

Daca este necesar un efect anticoagulant rapid, heparina (sau heparinele cu molecula mica sau fondaparinux-ul) si warfarina trebuie date in acelasi timp si OVERLAPPED pentru cel putin 4 zile.In momentul in care INR-ul a ajuns in limite terapeutice la doua masuratori facute la distanta de aproximativ 24 de ore, heparina de obicei se intrerupe.

Selectarea dozei de start de warfarina necesare este influentata de statusul clinic al pacientului.O doza de inceput de 5 mg este corecta la pacientii internati, dar este rezonabil o doza de inceput de 7.5 pana la 10 mg la pacientii altfel sanatosi.O doza mai mica (5mg sau mai putin) va fii rezonabila la pacientii cu risc crescut de sangerare, la cei bolnavi (in mod particular la cei cu boli hepatice sau insuficienta cardiaca congestiva), la varstnici, la cei cu alimentatie(nutritie) deficitara sau la cei la care tratamentul nu reprezinta o urgenta. Daca initierea tratamentului nu reprezinta o urgenta (ex.fibrilatia atriala cronica), administrarea de warfarina fara administrare concomitenta de heparina, poate fi inceputa la domiciliu cu o doza anticipata de intretinere de 4-5mg/zi.

MONITORIZARE

La pacientii internati, monitorizarea INR-ului se face de obicei zilnic, pana cand limitele terapeutice sunt obtinute si mentinute pentru cel putin doua zile consecutive, dupa care se face de 2 sau 3 ori pe saptamana pentru 1 sau 2 saptamani, dupa care mai rar in functie de stabilitatea rezultatului INR-ului.La pacientii la care se incepe tratamentul la domiciliu cu warfarina, monitorizarea initiala se face la cateva zile pana cand un nivel stabil de radpuns la doza a fost atins.Atunci cand INR-ul este stabil, frecventa monitorizarii se reduce gradat la un interval de 4 saptamani, desi este demonstrat faptul o testare mai frecventa de 4 saptamani arata un timp marit in gama terapeutica.Daca ajustarea dozei e necesara, ciclul de monitorizare frecventa este reluat pana cand un raspuns stabil la doza este din nou obtinut.

MANAGEMENT-UL INR-ULUI SITUAT IN AFARA LIMITELOR TERAPEUTICE

1.La pacientii cu INR deasupra limitelor terapeutice, dar <5.0 si fara sangerare semnificativa, recomandam scaderea sau omiterea unei doze, monitorizare mai frecventa si reluarea terapiei la o doza potrivita atunci cand INR-ul ajunge la nivele terapeutice.Daca se situeaza doar putin deasupra limitei terapeutice, sau este asociat unei cauze trecatoare, nu este necesar reducerea dozei.(toate gradele 1C).

2.La pacientii cu INR-ul 5.0 dar <9.0, si fara sangerare semnificativa, recomandam omiterea dozei urmatoare sau a doua doze, monitorizarea mai frecventa, si reluarea terapiei atunci cand INR-ul ajunge la nivele terapeutice(grad 1C).Ca alternativa, sugeram omiterea unei doze si administrarea de vitamina K per os (1-2,5mg), in special daca pacientul are risc crescut de sangerare(grad 2 A).Daca este necesara o revenire mai rapida deoarece pacientul are nevoie de interventie chirurgicala, sugeram vitamina K per os ( 5mg) cu ramanere in expectativa pentru ca INR-ul sa scada in 24 ore.Daca INR-ul ramane totusi crescut, sugeram administrarea suplimentara a vitaminei K per os  (1-2mg)(grad 2C).

3.La pacientii cu INR-ul >9.0 fara sangerare semnificativa, recomandam stoparea terapiei cu warfarina si administrarea unei doze marite de vitamina K per os (2,5-5mg), cu ramanere in expectativa pentru ca INR-ul sa scada substantial in 24-48 ore. (grad1B).Clinicienii trebuie sa monitorizeze INR-ul mult mai des, sa administreze doze suplimentare de vitamina K daca este necesar, si sa reia terapia cu o doza ajustata atunci cand INR-ul atinge nivelele terapeutice.

4.La pacientii cu sangerare importanta si INR crescut, indiferent de valoarea crescuta a INR-ului, recomandam stoparea terapiei cu warfarina si administrarea de vitamina K (10mg) intravenos lent impreuna cu plasma proaspat congelata, complexe concentrate de protrombina sau factor VIIa recombinat, in functie de gravitatea(urgenta) situatiei.Recomandam repetarea administrarii de vitamina K la 12 ore atunci cand INR-ul ramane crescut(toate gradele 1 C).

5.La pacientii cu sangerare potential mortala(ex.hemoragie intracraniana) si INR crescut, indiferent de valoarea crescuta a INR-ului, recomandam stoparea terapiei cu warfarinei si administrarea de plasma proaspat congelata, complexe concentrate de protrombina, sau factor VIIa recombinat, suplimentat cu vitamina K (10mg) intravenos lent, repetate la nevoie in functie de valoarea INR-ului(grad 1 C).

6.La pacientii cu crestere usoara sau moderata a INR-ului fara sangerare majora, recomandam ca vitamina K sa fie administrata oral decat subcutanat(grad 1 A).

MANAGEMENT-UL NIVELELOR VARIABILE DE INR

1.La pacientii in terapie cronica cu warfarina care au nivele variabile ale INR-ului ce nu pot fii legate de nici o cauza cunoscuta, sugeram incercarea de administrare de doze mici per os de vitamina K (100-200micrograme) cu atenta monitorizare a INR-ului si ajustarea dozei de warfarina pentru a combate o scadere initiala a INR-ului ca raspuns la vitamina K.(grad 2 B).

MANAGEMENT-UL INR-ULUI LA PACIENTII CU SINDROM ANTIFOSFOLIPIDIC

1.La pacientii in terapie cu inhibitori ai lupusului, fara factori suplimentari de risc, si care raspund la terapie, recomandam o tinta terapeutica a INR-ului de 2.5 (intre 2.0 si 3.0) (grad 1 A).La pacientii cu accidente trombembolice repetitive care au un nivel de INR in limite terapeutice, sugeram un INR de 3.0 (intre 2.5 si 3.5) (grad 2 C).

MANAGEMENT-UL OPTIM AL TERAPIEI CU ANTAGONISTII DE VITAMINA K

1.Pentru personalul medical care conduce terapia cu anticoagulante orale, recomandam sa conduca terapia intr-o maniera sistematica si coordonata, care sa includa educarea pacientului, testarea sistematica a INR-ului, urmarire, recontrol, o buna comunicare cu pacientul in privinta rezultatelor si a deciziilor de dozare care apar in management-ul anticoagularii (grad 1 B).

AUTOTESTAREA SI AUTOMANAGEMENT-UL

1.Automonitorizarea este o decizie luata in comun atat de catre pacient cat si de personalul medical, decizie ce depinde de multi factori. La pacientii selectati si instruiti, autotestarea sau automanagement-ul, reprezinta o alternativa demna de luat in seama. Sugeram ca aceasta alternativa de management a terapiei sa fie implementata acolo unde se preteaza acest lucru ( grad 2 B).

4 MEDICATIA ANTIPLACHETARA

Medicatia activa pe trombocite care este eficienta in preventia si si tratamentul

trombozei arteriale este reprezentata de aspirina, ticlopidina, clopidogrel, dipiridamol, abciximab si de glicoproteinele cu molecula mica inhibitoare de factor IIb-IIIa reprezentati de tirofiban si eptifibatida.De la ultimul raport, noi informatii au fost publicate aratand ca : (1) riscul de sangerare la aspirina creste cu cresterea dozei ;(2) inhibitorii de COX si unele antiinflamatorii non-steroidice cresc riscul cardiovascular ;(3) combinatia dintre aspirina si clopidogrel nu este mai eficienta administrarea separata a acestora in accidentul vascular cerebral(stroke) ; si (4) combinatia dintre aspirina si clopidogrel este mai putin eficienta terapeutic decat administrarea warfarinei in fibrilatia atriala.

ASPIRINA

Aspirina este un agent antitrombotic eficient care inhiba productia de tromboxan A2 (TXA2), tromboxan ce este un inductor puternic al vasoconstrictiei si agregarii plachetare, prin inhibarea ciclooxigenazei plachetare(COX 1).Aspirina previne moartea de cauza vasculara cu aproximativ 15% si accidentele vasculare nonfatale cu aproape 30%.

Mecanismul de actiune al aspirinei

Aspirina inactiveaza permanent actiunea 1 si 2 prostaglandin-sintetazei H (PGHS)    ( mentionata mai ales ca COX 1 si COX 2).Izoenzima COX catalizeaza conversia acidului arahidonic in prostaglandina H2 (PGH2), care reprezinta un precursor pentru o varietate de prostaglandine, incluzand tromboxan-ul A2(TXA2) si prostaciclina I2 (PGI2).Aspirina este de aproximativ 50-100 de ori mai puternica in inhibitia COX-1 decat COX-2 in monocite si alte celule inflamatorii.Consecutiv, efectul antiinflamator al aspirinei pe COX-2 necesita doze crescute de aspirina deoarece (1) sensibilitatea la aspirina a COX-2 este scazuta, si (2) efectul antiinflamator al aspirinei pe celulele inflamatorii este de mult mai scurta durata din cauza ca aceste celule nucleate resintetizeaza rapid enzima.Aspirina produce un defect permanent in functia TXA2-dependenta din trombocite, deoarece aceste celule nenucleate sunt incapabile sa sintetizeze un nou COX-1.Aspirina deasemenea inactiveaza COX-1 in megacariocitele relativ mature. Cum doar 10% din patul vascular de trombociti se reamprospateaza in fiecare zi, o singura doza pe zi de aspirina poate virtual sa mentina inhibitia completa de productie a TXA2 din trombocite.Trombocitele umane si si celulele endoteliale vasculare proceseaza PGH2 pentru a produce TXA2 si PGI2. TXA2 induce agregarea plachetara si vasoconstrictia, pe cand PGI2 inhiba agregarea plachetara si induce vasodilatatie.

TXA2 este in principal un derivat plachetar COX-1, pe cand PGI2 vasculara poate deriva atat din COX-1 cat si din COX-2.Dozele mici si chiar si cele moderate de aspirina nu inhiba substantial sinteza de PGI2 deoarece efectul aspirinei pe celulele endoteliale derivate-COX-1 este de scurta durata, si COX-2 este in mare masura insensibil la inhibitia aspirinei la dozele conventionale antiplachetare.Exista tot mai multe dovezi cum ca supresia de PGI2 creste riscul de tromboza.Studiile pe soareci cu deficienta pe gena ce codeaza receptorii de PGI2 si observarea toxicitatii cardiovasculare asociate cu inhibitorii de COX-2, sustin importanta acestui prostanoid in preventia trombozei arteriale.Exista dovezi cum ca inhibitorii de COX-2 cresc riscul de evenimente vasculare de doua -trei ori.Exista deasemenea dovezi ca antiinflamatoarele traditionale sunt asociate cu un risc crescut de evenimente vasculare, probabil prin inhibitia de PGI2, cu toate ca naproxen-ul nu ar avea acest efect nedorit.

Efectele aspirinei neasociate de TXA2

Pentru aspirina au fost raportate efecte asupra hemostazei neasociate de abilitatea sa de inactiva COX-1 plachetara.Acestea includ dependenta de doza in inhibitia nespecifica a functiei plachetare, intensificarea fibrinolizei si supresia coagularii plasmatice.Nici unul din aceste efecte nu si-au aratat contributia la efectul antitrombotic al aspirinei.In contrast, exista probe coplesitoare cum ca efectul antitrombotic al aspirinei deriva mult din abilitatea sa de a inhiba COX-1 in trombocite.

Farmacocinetica aspirinei

Aspirina este rapid absorbita in stomac si intestinul subtire superior si are un timp de injumatatire scurt (15-20 minute) in circulatia umana. Nivelele plasmatice maxime se obtin la 30-40 de minute de la ingestia aspirinei, iar inhibitia functiei plachetare devine evidenta la 1 ora.Pe de alta parte aspirinei tamponate ii trebuie 3-4 ore sa atinga nivelele maxime plasmatice.Daca avem disponibila doar aspirina tamponata si este necesar un efect rapid, aceasta se va mesteca.Biodisponibilitatea orala a aspirinei normale este de aproximativ 40-50% la nivele variabile de doza.O biodisponibilitate mult scazuta a fost raportata la aspirina tamponata cu eliberare prelungita si preparatelor microincapsulate. Deoarece COX-1 trombocitara exista acetilata in circulatia presistemica, efectul antiplachetar al aspirinei este independent de biodisponibilitatea sistemica.

Aspirina reduce incidenta infarctului miocardic si/sau mortalitatea la urmatoarele grupe de pacienti : la cei cu ischemie miocardica silentioasa sau angina stabila ; la cei cu angina instabila si infarct non-Q ; la cei cu infarct miocardic acut ; la pacientii post angioplastie si by-pass aortocoronarian ; si la pacientii cu boala cerebrovasculara.

Exista deasemenea dovezi cum ca aspirina previne infarctul miocardic la barbatii si femeile asimptomatice peste 50 ani, desi riscul si beneficiul relativ la indivizii asimptomatici este mai putin evident decat la cei cu boala aterosclerotica vasculara evidentiata.De aceea riscul aspirinic trebuie cantarit foarte atent in balanta cu beneficiul mic la persoanele asimptomatice. La pacientii cu infarct miocardic acut, inainte de infarct sau inainte de un accident vascular cerebral(stroke), aspirina previne intre 35-40 de evenimente nedorite la 1000 de pacienti tratati. Pe de alta parte, atunci cand este utilizata la pacientii asimptomatici, aspirina previne doar 4 evenimente la 1000 de pacienti tratati. Aspirina in doze mici nu reduce complicatiile materne si fetale la femeile insarcinate cu hipertensiune, antecedente de preeclampsie sau preeclampsie prezenta, boli renale, sau antecedente de retardare de crestere intrauterina. Adaugarea de aspirina (100mg) la tratamentul cu warfarina creste eficacitatea warfarinei in prevenirea emboliei sistemice si mortalitatii de cauza vasculara la pacientii cu proteze valvulare mecanice cardiace insa cu un risc de sangerare crescut. Alte combinatii de succes ale aspirinei sunt :(1) aspirina si dipiridamolul la pacientii cu accident vascular cerebral(stroke) ;(2)doze mici de aspirina cu heparina in prevenirea avortului spontan la femeile insarcinate, cu sindromul anticorpilor antifosfolipidici ;(3)aspirina si clopidogrelul in prevenirea trombozei acute de coronare la pacientii stentati si la cei cu angina instabila sau infarct miocardic fara supradenivelare de ST.

Aspirina are un mic efect in cresterea riscului de hemoragie cerebrala, risc care este mult depasit de beneficiul crescut in reducerea accidentului vascular ischemic la pacientii cu risc inalt.

Efectul antitrombotic a fost evaluat pentru o multitudine de dozaje.Aspirina este eficienta cand se utilizeaza in doze intre 50 si 1500 mg/zi, si nu exista dovezi ca dozele mai mici (50-100mg/zi) sunt mai putin eficiente decat dozele mari (650-1500mg/zi).Doze de aproximativ 300mg/zi produc mai putine efecte adverse gastrointestinale decat cele de 1200mg/zi.In trialul Clopidogrelul in Preventia Recurentelor de Angina Instabila (CURE), pacientii cu sindrom coronarian acut care au primit aspirina mai putin de 100mg/zi au avut cea mai mica rata de complicatii hemoragice grave sau potential mortale fara scaderea eficacitatii.Cum toxicitatea gastrointestinala a aspirinei si hemoragia par sa fie legate de doza, cea mai mica doza de aspirina cu efect favorabil este recomandata in toate conditiile clinice in care profilaxia antiplachetara are profilul beneficiu/risc favorabil.Un interes recent il are fenomenul de rezistenta la aspirina a biosintezei de tromboxan A2.Mecanismul potential care ar fi responsabil de acest lucru include (1) exprimarea tranzitorie a COX-2 in trombocitele nou formate in scenariile clinice de turn-over plachetar crescut ; (2) sursele extratrombocitare de tromboxan A2 (ex.monocite/macrofage COX2) ; (3)administrarea concomitenta de antiinflamatorii nesteroidiene traditionale(ex.ibuprofen) care poate interfera cu inactivarea ireversibila de COX-1 trombocitara de catre aspirina.Relevanta clinica a 'rezistentei' aspirinice, in particular de esec aspirinic, ramane sa fie stabilita.   

DIPIRIDAMOLUL

Dipiridamolul este un derivat pirimido-pirimidinic cu proprietati atiplachetare si vasodilatatoare.Dipiridamlul inhiba functia plachetara prin cresterea nivelelor de adenozinmonofosfat(AMP) ciclic plachetar prin (1) inhibitia fosfodiesterazei nucleotidice ciclice, enzima care degradeaza AMP-ul ciclic in 5¹-AMP ; si (2) prin blocarea captarii de adenozina, astfel stimuland adenilil ciclaza plachetara.

Absorptia dipiridamolului din preparatele uzuale este destul de variabila si poate rezulta intr-o biodisponibilitate sistemica scazuta a medicamentului. Preparate cu eliberare modificata a dipiridamolului care au o biodisponibilitate sistemica crescuta au fost elaborate si sunt in evaluare in asociere cu doze mici de aspirina.Dipiridamolul este eliminat in principal prin excretie biliara ca glucuronida conjugata si este rezerva in recirculatia enterohepatica.Un timp de injumatatire terminal de 10 ore a fost raportat.Acest lucru este compatibil cu un regim de administrare de doua ori pe zi, utilizat in studiile clinice recente.Cu toate ca eficacitatea dipiridamolului, singur sau in combinatie cu aspirina, a fost sub semnul intrebarii in trecut, rezultatele Studiului European al Doilea in Preventia Accidentului Vascular (ESPS-2) si Trialul Ischemiei Reversibile Europeano/Australioasian in Preventia Accidentului Vascular (ESPRIT), ambele trialuri pe pacienti cu boala cerebrovasculara ischemica, arata ca, combinatia dintre dipiridamolul cu forma de eliberare modificata si doze mici de aspirina este mai eficienta decat indicatia de aspirina singura ca indicatie in boala ischemica cerbrovasculara.Combinatia dintre dipiridamol cu forma de eliberare modificata si doze mici de aspirina a fost recent aprobata de US Food and Drug Administration (FDA).

THIENOPIRIDINELE

Ticlopidina si clopidogrelul sunt thienopiridine inrudite structural care inhiba selectiv agregarea plachetara adenozindifosfat(ADP)-indusa.Ambele medicamente isi deriva efectul antiplachetar prin transformarea hepatica in vivo intr-un metabolit activ.

Trombocitele contin trei receptori pt. ADP