Morfina

Morfina

Farmacocinetica:

a)Absorbtia

-Absorbtia p.o. este redusa ,lenta si variabila ,datorita structurii chimice polare cu lipofilie scazuta .

-Biodisponibilitatea p.o. se afla la limita minima acceptabila ,datorita corficientului de absorbtie mic si efectului inalt al primului pasaj hepatic .

-Biodisponibilitatea p.o. si respectiv concentratia plasmatica prezinta o mare variabilitate interindividuala ,datorita activitatii glucuronoconjugazelor hepatice ,ce intervin rapid in biotransformarea morfinei .

-Biodisponibilitatea intrarectala este mai mare ,datorita absentei primului pasaj hepatic la absorbtia din rectul inferior si mijlociu .

-Absorbtia si respectiv biodisponibilitatea ,pe caile sublinguala si cutanata sunt reduse ,ca o consecinta a lipofiliei scazute a moleculei de morfina .

-Absorbtia si biodisponibilitatea pe cale injectabila ,s.c. si i.m. ,sunt bune .

b)Biotransformarea

-Este rapida , la nivel hepatic.La nou-nascut ,sistemul enzimatic este nedezvoltat si se instaleaza efecte de supradozare (inclusiv deprimare respiratorie ).

c)difuziunea

-Difuziunea prin bariera hematoencefalica are loc intr-un procent mai mic ,corelat cu gradul de lipofilie mai scazut ,comparativ cu celelalte opioide.

-Difuzeaza rapid si suficient prin placenta si nu este recomandata ca analgezic in travaliu , deoarece poate realiza concentratia ce poate induce deprimare respiratorie intensa la nou-nascut.

-Difuzeaza in laptele matern ,putand sa provoace deprimare respiratorie la sugar.

-Morfina poate induce farmacodependenta cu sindrom de sevraj la nou-nascut si sugar la oprirea  alaptatului ,in cazul mamelor toxicomane.

Eliminarea

-Metabolitii glucuronoconjugati se elimina prin urina preponderent si prin bila .Morfina eliberata din glucuronoconjugati ,in intestin ,se reabsoarbe si participa la circuitul enterohepatic.

-Morfina netransformata ,se poate elimina prin mucoasa gastrica ,concentrandu-se in stomac la pH<7 ,cu posibilitatea unei reabsorbtii intestinale si repetarii circuitului enterogastric .Aceasta eliminare gastrica poate fi utilizata in intoxicatia cu morfina ,scurt- circuitand circuitul entero-gastric ,prin spalaturi si aspiratii gastrice .

Timpul de injumatatire este scurt (T1/2 =2-3ore),datorita glucuronoconjugarii rapide . Durata corespunzatoare este scurta spre medie .

Farmacodinamie:

Actiunea analgezica a morfinei are eficacitate maxima .Latenta p.o. ,30min.;s.c.,10-15 min.,durata p.o.5-7 h;s.c. 4-6h.

Morfina este eliberatoare de histamina ,cu efecte :

-bronhoconstrictie grava la astmatici ;

-hTA;

-reactii alergice cutanate (eruptii cutanate ,prurit ).

Scade metabolismul bazal si consumul celular de oxigen .

Potenta relativa a actiunilor centrale este in ordine descrescatoare ,urmatoarea :

-deprimarea centrului tusei ,deprimarea centrului respirator (la doze sub 5mg ) actiunea analgezica (la doza medie de 10 mg s.c.).

Farmacotoxicologie :

Deprimarea centrului respirator este intensa .

Incetinirea tranzitului intestinal este intensa .

Dozele letale ,la neobisnuiti :DL>60mg s.c., DL>120mg p.o.

La toxicomani DL variaza in limite largi ,in functie de gradul de obisnuinta :250mg-50g.

Toleranta se instaleaza la :analgezie ,deprimare respiratorie ,emeza ,vagotonie (Dezechilibru  al sistemului nervos vegetativ, prin exagerarea activitatii parasimpaticului, nervul vag. Se manifesta prin moleseala, bradicardie, tranzit intestinal crescut, disparitia reflexului faringian (la excitarea faringelui se produce greata si reflex de inghitire).Nu se instaleaza toleranta pentru mioza(Mioza reprezinta micsorarea diametrului pupilar, ca urmare a contractiei muschiului circular al irisului. Apare ca reflex de adaptare a analizatorului vizual la lumina puternica sau sub influenta unor substante chimice (morfina, acetilcolina)),constipatie .

Precautie:trecerea din clino-in ortostatism trebuie facuta lent (pentru a preveni hTA ortostatica ,cu ameteli cefalee si lipotimie ).

Farmacoterapie:

Indicatii:

-dureri acute foarte mari(postoperator ,fracturi ,arsuri,infarct de miocard acut ,edem pulmonar acut );tratament scurt;

-in colici rebele biliare si renouretrale ,numai in asociere cu antispastic parasimpatolitic ,de tip atropina(pentru antagonizarea hipertoniei);

-dureri cronice mari (neoplasm );

-mica chirurgie ,in obstretica ,etc.

-preanestezie.

Farmacografie:

Caile de electie pentru morfina sunt:

-injectabila (s.c. ,i.m.),pentru durerea acuta ;

-p.o.,preparate retard ,pentru durerea cronica .

Posologie:

-Adult:-p.o.,10-30mg ,la 4 ore;forme retard la 8-12ore;

-s.c.,i.m.,5-20mg ,la 4 ore ;

-s.l. ,5mg la 4 ore ;

-i.v.,diluat,lent (in 4-5 min );2,5-15mg,la 4 ore ;i.v.(sistem PCA-metoda analgeziei controlate de pacient),0.5-3mg ,la 5-20min;perfuzie i.v. ,1-10mg/ora;

-epidural,5-10mgzi.

-Copii(>2ani),0,1-0,2mg/kg ,la 4ore.

Doze maxime la adult (FR X ):DM/1=20mg;DM/24h =60mg.

Dozele echiactive s.c./per os sunt 10mg/60mg .

REACTII ADVERSE 

La dozele recomandate, cele mai frecvente reactii adverse sunt somnolenta, greata,varsaturi, constipatie si ameteli. In cazul administrarii cronice, constipatia nu regreseaza spontan si necesita tratament. In schimb, somnolenta, greata si varsaturile sunt in general tranzitorii si persistenta lor impune investigarea unei cauze asociate.
Alte reactii adverse:
- dependenta constituie principala reactie adversa in utilizarea opioidelor. Include: dependenta psihica, toleranta, dependenta fizica (aparitia sindromului de abstinenta), psihotoxicitate.
- confuzie, sedare, excitatie, cosmaruri, in special la varstnici, cu eventuale fenomene halucinatorii.
- deprimare respiratorie pana la apnee.
- cresterea presiunii intracraniene.
- disurie si retentie urinara, in principal datorate adenomului de prostata sau stenozelor uretrale.
- prurit si roseata la locul administrarii.
- sindrom de sevraj la intreruperea brusca a medicamentului: cascat , anxietate, iritabilitate, insomnie, frisoane, midriaza, senzatie de caldura, hipersudoratie, lacrimare, rinoree, greata, varsaturi, anorexie, crampe abdominale, diaree, mialgii, artralgii.
- tahicardie, hipotensiune arteriala, vertij, cefalee, tendinta la lipotimie.
- foarte rar, pot sa apara leucopenie, trombocitopenie.
- tulburari ale libidoului. 

SUPRADOZAJ

Simptome:
- deprimarea respiratiei, prin scaderea volumului respirator, bronhospasm si scaderea frecventei respiratiilor, poate fi accentuata; ritmul respirator poate deveni neregulat (ritm Cheyne-Stokes); bradipneea se accentueaza pana la oprirea respiratiei. Somnolenta este un semn precoce al apa-ritiei deprimarii respiratorii.
- hipotensiune arteriala, bradicardie si deprimarea conducerii atrioventriculare.
- deprimarea centrului de termoreglare, cu tendinta la hipotermie.
- mioza, agitatie, stari confuzionale, halucinatii, stari delirante, stop cardio-respirator.

Tratament:
Tratamentul de urgenta consta in asistarea functiilor respiratorie si cardiaca. Tratamentul specific consta in administrarea in perfuzie intravenoasa de naloxona; doza de naloxona se stabileste in functie de gravitatea simptomelor.

CONTRAINDICATII

Hipersensibilitate la morfina, la derivati morfinici sau la oricare dintre excipientii medicamentului.
Astm bronsic, staza bronsica cu bronhoree (prin efect antitusiv si prin inhibarea motilitatii ciliare  se ingreuneaza eliminarea expectoratiei).
Insuficienta respiratorie decompensata(in absenta respiratiei asistate).
Insuficienta hepatocelulara severa (cu encefalopatie).
Abdomen acut, pancreatita, ileus paralitic.
Rectocolita ulcerohemoragica (poate determina dilatatia toxica a colonului).
Subocluzie si ocluzie intestinala.
Traumatism cranian acut cu hipertensiune intracraniana in absenta respiratiei asistate.
Epilepsie necontrolata terapeutic.
Tratament concomitent cu buprenorfina, nalbufina si pentazocina.
Hipotensiune arteriala prin hipovolemie, leziuni spinale sau soc endotoxinic.
Insuficienta renala.
Hipertrofie de prostata.
Copii cu varsta sub 3 ani.

PRECAUTII

In contextul tratamentului durerilor, cresterea dozelor chiar si a celor deja crescute, nu releva cel mai adesea un proces de dependenta.
Starea pacientului trebuie reevaluata frecvent pentru a depista precoce un eventual comporta- ment de dependenta. Aceasta arata cel mai adesea o reala nevoie de analgezie, care nu trebuie confundata cu comportamentul de dependenta.
Morfina este un stupefiant care poate da dependenta, in afara de utilizarea in tratamentul durerilor, in utilizarea in alte scopuri decat cele terapeutice: dependenta fizica si psihica poate fi de asemenea observata, deci toleranta (dependenta) se poate dezvolta la administrare repetata. Antecedentele de toxicomanie nu contraindica medicamentul atunci cand acesta este absolut necesar.
In functie de durata tratamentului, de doza administrata si de evolutia durerii, intreruperea tratamentului cu morfina trebuie realizata progresiv, pentru a evita un sindrom de sevraj. Acesta consta in: anxietate, iritabilitate, insomnie, cascat, frisoane, midriaza, senzatie de caldura, hiper sudoratie, lacrimare, rinoree, greata, varsaturi, anorexie, crampe abdominale, diaree, mialgii, artralgii. In timpul tratamentului se recomanda monitorizarea intensitatii durerii, atentiei si functiei respiratorii. Somnolenta este un semn de decompensare respiratorie.
Sportivii trebuie atentionati ca morfina poate determina pozitivarea testelor antidoping. 

INTERACTIUNI

Agonisti-antagonisti de tip morfinic (buprenorfina, pentazocina, nalbufina): asocierea cu morfina este contraindicata, deoarece scade efectul antialgic prin blocarea competitiva a receptorilor, cu riscul aparitiei sindromului de sevraj.
Alcoolul etilic: creste efectele sedative ale analgezicelor morfinice. Se recomanda evitarea consumului de alcool etilic sau de medicamente care contin alcool etilic.
Rifampicina: scade concentratiile plasmatice de morfina, scade eficacitatea morfinei si a metabo litului sau activ. Se recomanda supraveghere clinica si, eventual, ajustarea dozei de morfina in timpul tratamentului cu rifampicina si dupa intrerupera acestuia.
Trovafloxacina: scaderea biodisponibilitatii trovafloxacinei administrata simultan cu morfina. Se recomanda administrarea morfinei la distanta de trovafloxacina (daca este posibil, peste 2 ore).
Alte deprimante ale sistemului nervos central (derivati morfinici-analgezice si antitusive- antidepresive sedative, antihistaminice H1 sedative, barbiturice sau alte hipnotice, benzodiazepine, anxiolitice altele decat benzodiazepinele, neuroleptice, clonidina si derivati): creste efectul depri mant central (sedare si deprimare respiratorie). 

ATENTIONARI SPECIALE 

Morfina trebuie utilizata cu prudenta in urmatoarele situatii:
- infarct miocardic acut (efectele hemodinamice sunt favorabile, dar efectele hipotensoare pot fi daunatoare).
- hipovolemie: morfina poate determina colaps circulator. Se recomanda corectarea hipovolemi ei inaintea tratamentului cu morfina.
- insuficienta renala: eliminarea pe cale renala a morfinei, sub forma unui metabolit activ, impune initierea tratamentului cu o doza mica, ajustata in timpul tratamentului. Dozele si frecventa de administrare depind de starea clinica a pacientului.
- tratament etiologic: deoarece etiologia durerilor este tratata concomitent, dozele de morfina trebuie ajustate in functie de rezultatele tratamentului aplicat.
- insuficienta respiratorie: frecventa respiratorie trebuie monitorizata frecvent. Instalarea somno lentei constituie un semnal de alarma (decompensare respiratorie). Daca se asociaza si alte antialgice cu actiune centrala, simultan, creste riscul de aparitie brusca a unei insuficiente respiratorii.
- insuficienta hepatica: se recomanda prudenta la administrarea de morfina si supraveghere clinica.
- pacientii varstnici: sensibilitatea lor particulara la efectele antialgice, dar si la reactiile adverse de tip central (confuzie) sau de natura digestiva, la care se adauga, frecvent, alterari ale functiei renale, patologie uretro-prostatica (risc de retentie urinara), administrarea concomitenta de antidepresive, impune prudenta sporita si scaderea dozelor (in special scaderea dozei initiale la jumatate).
- constipatie: aceasta trebuie investigata si diferentiata de un sindrom ocluziv, inaintea si in timpul tratamentului cu morfina.
- hipertensiune intracraniana: utilizarea morfinei in afectiuni dureroase cronice trebuie facuta cu prudenta.

Copii
In general, copiii tolereaza rau morfina. Morfina poate determina la unii copii reactii idiosincrazice la doze mici, cu paralizia centrilor respiratori.
Sarcina si alaptarea
Studiile preclinice efectuate la femele gravide au evidentiat ca utilizarea morfinei poate fi asoci ata cu efecte malformative.
La om, datele disponibile nu au evidentiat vreun efect malformativ sau fetotoxic al morfinei. La sfarsitul sarcinii, la administrarea de doze mari chiar in tratamentul de scurta durata, poate sa apara deprimare respiratorie la nou-nascut. Naloxona poate fi utilizata pentru tratamentul unei posibile deprimari respiratorii la nou-nascut.
Utilizarea cronica de morfina de catre mama, in ultimele 3 luni de sarcina poate determina sindrom de sevraj la nou-nascut, manifestat prin iritabilitate, varsaturi, convulsii si deces. In consecinta, nu se recomanda utilizarea morfinei in timpul sarcinii decat in absenta unei alternative terapeutice si dupa evaluarea raportului beneficiu terapeutic matern/risc potential fetal.
Deoarece morfina se elimina in laptele matern, nu se recomanda alaptarea in timpul tratamentului.

Capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje
Alterarea vigilentei, in special la inceputul tratamentului si in cazul asocierii cu alte deprimante ale sistemului nervos central, contraindica conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor in timpul tratamentului cu morfina. 

Forme farmaceutice:

Morfina-sol.inj.2% x1ml;

MST Continus cp.10mg,30mg,60mg;

MST sol.inj.10mg/ml;20mg/ml

Sevredol cp.film 10mg,20mg;

Vendal retard cp.10-20-30-60-100mg.