QReferate - referate pentru educatia ta.
Referatele noastre - sursa ta de inspiratie! Referate oferite gratuit, lucrari si proiecte cu imagini si grafice. Fiecare referat, proiect sau comentariu il poti downloada rapid si il poti folosi pentru temele tale de acasa.



AdministratieAlimentatieArta culturaAsistenta socialaAstronomie
BiologieChimieComunicareConstructiiCosmetica
DesenDiverseDreptEconomieEngleza
FilozofieFizicaFrancezaGeografieGermana
InformaticaIstorieLatinaManagementMarketing
MatematicaMecanicaMedicinaPedagogiePsihologie
RomanaStiinte politiceTransporturiTurism
Esti aici: Qreferat » Referate medicina

Biotransformarea substantelor toxice








BIOTRANSFORMAREA SUBSTANTELOR TOXICE


Dupa ce patrunde in organism , un xenobiotic este perceput ca o molecula straina si organismul cauta sa se debaraseze de el . Dar , pentru ca sa se poata absorbi prin difuzie pasiva , xenobioticul trebuie sa fie lipofil . O astfel de molecula este greu excretabila din organism . De aceea , majoritatea xenobioticelor dup ace patrund in organism sufera diferite reactii biochimice care conduc la formarea unor compusi mai polari ( mai hidrofili ) decat substanta parinte , compusi mai usor excretabili pe cale renala , caci pot fi usor filtrati prin glomeruli , fara sa fie reabsorbiti la nivel tubular .

Totalitatea reactiilor pe care un xenobiotic le sufera in organism poarta denumirea de biotransformare sau metabolizare , iar compusii rezultati din aceste reactii se numesc produsi de biotransformare sau metaboliti .





In urma reactiilor de biotransformare pot sa rezulte :

metabolite mai putin toxici sau netoxici , in general mai hidrosolubili si mai usor excretabili . Procesul se numeste DETOXIFIERE . Prin detoxifiere scade t1/2  al unei substante toxice si , in consecinta , scade potentialul sau toxic . De exemplu , succinil-colina ( miorelaxant ) este transformata rapid la compusi inactivi si actiunea sa dureaza numai cateva minute .

metabolite mai toxici. Procesul se numeste BIOACTIVARE . De exemplu , metanolul este metabolizat sub actiunea alcool-dehidrogenazei la formaldehida , iar aceasta , sub actiunea aldehid-dehidrogenazei , este transformata in acid formic . Formaldehida si acidul formic sunt metabolite mai toxici decat metanolul , fiind responsabili de principalele efecte toxice care apar in intoxicatia cu metanol . In unele cazuri , metabolizarea conduce la formarea unor metabolite mai putin hidrosolubili . De exemplu , sulfamidele pot suferi o reactie de acetilare , iar metabolitii acetilati rezultati , mai putin solubili in urina , pot sa cristalizeze la nivelul tubilor renali sis a induca necroza .


Reactiile de biotransformare pe care le sufera un xenobiotic depind de structura si proprietatile sale fizico-chimice si de enzimele care se gasesc la nivelul tesutului expus . Ele au loc in principal la nivel hepatic , dar se pot produce si la nivelul altor organe : plamani , stomac , intestine , piele , rinichi . Xenobioticele , dupa absortia lor din intestin in sange , ajung mai intai in ficat prin intermediul venei porte . Datorita irigarii sale sanguine intense si a functiei sale de metabolizare ( are un continut ridicat de enzime de metabolizare ) , ficatul intervine adesea in biotransformarea xenobioticelor , fiind totodata si organul cel mai expus la actiunea substantelor toxice .


Reactiile de biotransformare se clasifica in :

- reactii ale fazei I – sunt reactii ce conduc la o crestere a hidrosolubilitatii xenobioticului prin introducere in molecula lui a unor grupari cu character polar : -OH ,

-NH2 , -CHO, -COOH , -SH etc. Metabolitii rezultati sunt mai reactivi si vor participa in continuare la reactiile fazei a II-a . Fiind mai reactivi , adesea sunt mai toxici decat molecula mama .

- reactii ale fazei a II-a ( de conjugare ) – sunt reactii de biosinteza care au loc intre xenobiotic sau metabolitii rezultati din faza I si un produs metabolic endogen ( ex. Acidul glucuronic , glutationul etc. ) . In general rezulta metabolite polari , usor excretabili , netoxici .

Nu toate xenobioticele sufera reactii ale fazei I si apoi ale fazei a II-a . Substantele hidrosolubile foarte polare se pot excreta direct pe cale renala , ca atare . Substantele mai putin polare pot suferi numai reactii de conjugare inainte de eliminare . Unele substante lipofile sunt putin biotransformabile ; ele pot fi stocate in lipidele organismului si apoi eliminate ca atare prin bila si fecale , si in proportie mai mica prin lapte .


1. Reactiile fazei I sunt reactii de oxidare , reducere si hidroliza .

1.1. Reactiile de oxidare

a) La nivel microzomial sunt catalizate in principal de monooxigenazele legate de citocromul P450 , localizate in reticulul endoplasmatic ( RE ) . Cand celula este lezata , distrusa , RE se divide in fragmente mici care formeaza vezicule numite microzomi . Datorita localizarii lor si a varietatii mari de reactii pe care le catalizeaza aceste enzime se mai numesc “ oxidaze cu functii mixte microzomiale ” ) OFMM ) . Exemple de reactii catalizate de OFMM :

hidroxilarea alifatica conduce la formarea de alcooli primary sau secundari .

Alcoolii formari sunt transformati in continuare prin oxidare nemicrozomiala la aldehide si acizi carboxilici .

hidroxilarea aromatica are loc de obicei prin formarea unui intermediar epoxidic care este foarte reactiv si instabil si care trece in fenol .

De exemplu , din medicamente , fenobarbitalul se metabolizeaza la para-hidroxi-fenobarbital prin hidroxilare aromatica .

epoxidarea se intalneste atat la compusii aromatici , cat si la cei alifatici .

a) Epoxidarea substantelor aromatice este o etapa intermediara in hidroxilarea aromatica . Hidrocarburile aromatice policiclice formeaza epoxizi relativ stabili , care pot fi izolati si analizati .



Epoxizii sunt metabolite foarte reactivi , care pot fi transformati in fenoli sau pot fi inactivati prin conjugare cu gluatation . Cand capacitatea organismului de a-i inactiva este depasita , se pot lega de macromoleculele celulare ( proteine , acizi nucleici ) prin legaturi covalente , ireversibile , cauzand necroze sau cancer .

b) Dintre compusii care se metabolizeaza prin epoxidare alifatica , formand de asemenea epoxizi foarte reactivi , amintim aflatoxina B1 , o micotoxina , considerate ca fiind unul dintre cei mai puternnici hepatocancerigeni cunoscuti .


O- , S- , N-dezalchilarea sunt reactii care se intalnesc la medicamentele sau la substantele toxice care contin o grupare alchil fixata pe un atom de oxygen , sulfat sau azot . Gruparea alchil este eliminata , cu formarea unui alcool , aunui tiol sau a unei amine . Exemplu :

Codeina se metabolizeaza la morfina prin O-dezalchilare .

Tioridazinul , o fenotiazina , trece in dimetil-tioridazin prin S-dezalchilare.

Imipramina formeaza desimipramina prin N-dezalchilare .

N-hidroxilarea este o reactie de metabolizare intalnita la aminele aromatice primare , amide si hydrazine care formeaza metabolite N-hidroxilati . De exemplu , anilina formeaza fenil-hidroxilamina .

N-oxidarea este o reactie caracteristica aminelor secundare sau tertiare , care formeaza metabolite N-oxid . De exemplu , nicotina se oxideaza la nicotin-N-oxid .

Compusii organofosforici se pot oxida la atomul de fosfor ( ex. Difenil-metil-fosfina ) .

S-oxidarea se intalneste la compusii heterociclici cu sulf in molecula ( ex. Fenotiazinele ) care formeaza sulfoxizi si sulfone .

Dezaminarea oxidativa este caracteristica aminelor alifatice . De exemplu , amfetamina formeaza pe aceasta cale fenil-acetona .

Dehalogenarea oxidativa se intalneste la solventii clorurati cu tetraclorura de carbon sau cloroformul .

Desulfurarea oxidativa este reactia prin care parationul este bioactivat la paraxon , metabolit foarte toxic .


c)     Exista oxidaze ne-microzomiale , localizate in mitocondrii sau in citosol :

minoaminoxidaza si diaminoxidaza oxideaza aminele primare , secundare si tertiare la aldehide ;

alcooldehidrogenaza catalizeaza dehidrogeranrea alcoolilor , iar aldehid-dehidrogenaza catalizeaza dehidrogenarea aldehidelor .


1.2. Reactiile de reducere sunt catalizate de reductaze . Aceste reactii sunt mult mai intense la bacteriile intestinale decat in tesuturile mamiferelor si pot avea loc :



a) la nivel microzomial – de exemplu , reducerea nitro-derivatilor si a derivatilor azotici .

b) reduceri ne-microzomiale – include :

- reactii inverse celor catalizate de alcool-dehidrogenaze si aldehid –dehidrogenaze ;

- reactii de reducere a disulfurilor la compusi tiolici ( prin intermediul glutationului ) .


1.3. Reactiile de hidroliza sunt catalizate de esterase nespecifice si amidaze , fiind caracteristice substantelor care contin in molecula legaturi sensibile , usor hidrolizabile ( in special esteri , amide si compusi fosforati ) . De exemplu , aspirina este hidrolizata la acid salicilic .


2. Reactiile fazei a II-a sunt reactii de conjugare .

2.1. Glucuronoconjugarea este reactia de conjugare cu acidul glucuronic , catalizata de glucuronil-transferze , enzime localizate mai ales in ficat ( RE ) , dar si in rinichi , piele si intestine . Se pot conjuga cu acidul glucuronic formand metabolite glucuronoconjugati sau glucuronide : alcoolii alifatici sau aromatici ,acizii carboxilici , compusii sulfurati , aminele primare .

De exemplu , calea principala de metabolizare a paracetamolului este prin glucuronoconjugare .


2.2. Sulfoconjugarea este reactia de conjugare cu ionul sulfat , catalizata de sulfotransferaze . Se pot sulfoconjuga formand sulfoconjugati : fenolii alcoolii alifatici , aminele aromatice .

Paracetaamolul formeaza de asemenea cantitati mici de metabolit sulfoconjugat .

2.3. Metilarea este reactia prin care molecula xenobioticului este introdusa o grupare metal sub actiunea metal-transferzelor . Este o cale minora de biotransformare , dar are importanta deosebita deoarece compusii metilati nu sunt neaparat mai hidrosolubili , ci din contra , adesea sunt mai toxici decat molecula mama ( ex. Metil-mercurul , fiind lipofil , trece BHE si are actiune neurotoxica ) .


2.4. Acetilarea este reactia prin care in molecula xenobioticului este introdusa o grupare acetil sub actiunea N-acetil-transferazelor . Se pot acetila : aminele aromatice primare , hidrazinele , sulfon-amidele , unele amine alifatice primare . Uneori , acetilarea conduce la formarea de metabolite toxici ( ex. Izoniazida ) sau ptin hidrosolubili ( ex. Sulfamidele ) . In ultimul caz , acestia pot precipita la nivel renal , cauzand leziuni .


2. Conjugarea cu aminoacizi : glicina , glutamine ( la om si unele maimute ) si ornitina ( la pasari ) . Pot suferi astfel de reactii acizii carboxilici aromatici . De exemplu , acidul benzoic se conjuga cu glicina formand acid hipuric , netoxic , care se excreta renal.


2.6. Conjugarea cu glutationul ( o tripeptida ) este catalizata de glutation-S-transferaze . Ulterior , metabolitii conjugate rezultati sufera o scindare enzimatica si o acetilare , formand acizi mercapturici ( derivati de N-acetil-cisteina ) , netoxici , usor excretabili pe cale renala . Substraturi posibile : expoxizii , derivatii halogenati aromatici , compusii alifatici nesaturati , radicalii liberi , hidroperoxizii .

Glutationul , datorita capacitatii sale oxido-reducatoare , are capacitatea de a conjuga compusi foarte reactivi , cum sunt expoizii , radicalii liberi , hidroperoxizii , compusi lipofili care contin grupari electrofile . Actioneaza astfel ca protector al structurilor biologice . Cand rezervele celulare de glutation sunt epuizate , aceste molecule reactive se pot lega covalent de proteine sau acizi nucleici , producand necroza celulara sau tumori . Daca celula dispune de sufficient glutation , efectele toxice pot fi evitate ; daca nu , pot aparea efecte toxice intense .


Biotransformarea poate fi foarte complexa pentru unele xenobiotice , care pot urma mai multe cai de metabolizare si pot avea un numar mare de metaboliti ( ex. Fenotiazinele ) . Importanta relativa a anumitor cai de metabolizare depinde de factori fizico-chimici , farmacologici ( in special in ceea ce priveste echipamentul enzymatic ) si de mediu ( a se vedea capitolul referitor la factorii care influenteaza toxicitatea ) .





loading...



Nu se poate descarca referatul
Acest referat nu se poate descarca

E posibil sa te intereseze alte referate despre:


Copyright © 2020 - Toate drepturile rezervate QReferat.ro Folositi referatele, proiectele sau lucrarile afisate ca sursa de inspiratie. Va recomandam sa nu copiati textul, ci sa compuneti propriul referat pe baza referatelor de pe site.
{ Home } { Contact } { Termeni si conditii }