Toxicitatea

TOXICITATEA

Capacitatea unei substante de a produce efecte toxice se numeste toxicitate . Fiecare xenobiotic are o toxicitate caracteristica , car care depinde de doza administrata , de organism si de circumstantele in care se produce intoxicatia .

Evaluarea toxicitatii unei substante se face prin determinarea naturii efectelor toxice induse si a parametrilor de toxicitate .

Efectul toxic este rezultatul actiunii substantei toxice asupra organismului si este apreciat prin raspunsul organismului la actiunea substantei toxice . Exista :

raspunsuri gradate cand se poate masura variataia intensitatii efectului in timp dependent de timpul de expunere a organismului la substanta toxica ( ex. Modificari farmacologice , biochimice sau patologice ) .

raspunsuri cuantale , de tip "totul sau nimic" . Se exprima prin numarul indivizilor la care apare efectul ( ex. Letalitate sau aparitia unor tumori ) dintr-un grup de indivizi expusi in mod identic la substanta toxixa .

Doza si timpul sunt doi factori foarte importanti in toxicologie , de care trebuie sa se tina cont in evaluarea toxicitatii unei substantei .

Doza este cantitatea de substanta care , patrunsa in organism , poate produce un anumit effect .

Din momentul in care o substanta toxica este administrata si pana la eliminarea ei completa din organism , concentratia acesteia in sange sau la nivelul organului unde-si manifesta actiunea toxica se modifica continuu . Evolutia in timp a substantei toxice in organism ( in timpul proceselor de absortie , distributie , localizare , biotransformare , eliminare ) poarta numele de toxicocinetica si poate fi foarte diferita de evolutia in timp a toxicitatii acesteia ( evolutia toxicodinamica ) .

Reprezentarea grafica a raspunsului unui individ ( efect toxic ) la o substanta toxica in functie de concentratia acesteia in timp constituie relatia doza-raspuns . Pentru majoritatea substantelor toxice , relatia doza-raspuns are forma unei sigmoide , existand o variatie relativ proportionala intre concentratia substantei si raspuns , iar pentru substantele care acumuleaza in organism are forma unei hyperbole , cresterea concentratiei ducand la o intensificare din ce in ce mai mare a raspunsului . Stabilirea si cunoasterea relatiilor doza-raspuns prezinta o importanta deosebita in evaluarea diagnosticului si a prognosticului intoxicatiilor .

Pornind de la aceste relatii doza-raspuns se pot determina parametrii de toxicitate , care permit aprecierea gradului de tocixitate a substantelor , compararea acestora si aprecierea riscului de expunere .

Parametrii de toxicitate cei mai des utilizati sunt :

doza medie letala ( DL₅₀ )

concentratia maxima admisibila ( CMA )

nivelul la care nu se observa nici un efect ( NOEL ) , respetciv nivelul la care nu se observa nici un effect advers ( NOAEL )

doza zilnica admisibila ( DZA )

indicele terapeutic ( IT ) sau factorul relativ de securitate

coeficientl de securitate ( CS )

Pentru medicamente care se disting trei tipuri de doze : doza terapeutica , doza toxica si doza letala .

Doza toxica este cantitatea minima de substanta care , patrunsa in organism , poate sa produca efecte toxice , Doza letala ( DL ) este cantitatea minima de substanta care provoaca moartea unui individ . In practica se utilizeaza DL₅₀ sau doza medie letala care reprezinta cantitatea de substanta ce provoaca moartea a 50% dintre animalele de experienta luate in lucru .

DL₅₀ se determina pentru toate substantele chimice numai experimental , pe animale de laborator , si rezultatele obtinute se extrapoleaza apoi la om . Se exprima in mg/kg greutate corporala , specificandu-se obligatoriu specia animalelor utilizate , calea de administrare , timpul de urmarire a animalelor . Valoarea DL₅₀ se obtine prin calcul statistic sin u este o constanta biologica pentru o anumita substanta toxica , ci variaza intr-un anumit interval de valori , fiind dependenta de numerosi factori care influenteaza toxicitatea : rasa animalului , varsta , greutatea , natura hranei , conditiile de vivariu , calea de administrare a substantei , forma sub care se administreaza substanta , timpul de observare a animalelor etc. DL₅₀ reflecta toxicitatea acuta a unei substante si este primul parametru de toxicitate care se determina pentru substantele chimice noi . Pe baza valorii DL₅₀ se poate compara toxicitatea diferitelor substante si se pot clasifica subsantele in functie de toxicitatea lor .( tabel I.3. ) .

Pentru substantele toxice din aer sau din apa se determina concentratia medie letala ( CL₅₀ ) , care reprezinta concentratia ce produce moartea a 50% dintre animalele expuse , precizandu-se timpul de expunere . CL₅₀ se exprima in procente de volum , parti de million ( ppm ) sau parti de billion ) ppb ) .

Pentru mediul de munca se determina concentratia maxima admisibila ( CMA ) , care reprezinta cantitatea de substanta care , patrunsa in organism , nu produce la nici unul din muncitorii expusi continuu timp de opt ore zilnic , ani in sir sau chiar pe parcursul intregii vieti , nici un symptom de boala sau conditie fizica proasta . Se exprima in mg/m³ aer , mg/l sau ppm . Se stabilesc CMA pentru substantele toxice prezente in aer , apa , sol .

CMA se determina si prin mediul communal , dar in acest caz reprezinta cantitatea de substanta care , patrunsa in organism , nu produce la nici una din persoanele expuse continuu , zilnic , pe parcursul intregii vieti , nici un symptom de boala sau conditie fizica proasta . Valorile CMA pentru mediul communal sunt mai mici decat cele stabilite pentru mediul de munca , deoarece expunerea este continua , iar in mediul respectiv traiesc de asemenea copii , batrani , persoane bolnave , care sunt mult mai sensibile la actiunea substantelor toxice .

Nivelul la care nu se observa nici un effect ( NOEL - No Observed Effect Level ) reprezinta cea mai mare doza de substanta care , administrate unui organism , nu induce un effect detectabil . Se mai numeste doza-prag . Anumite efecte toxice pot fi observate numai la doze mai mari decat doza-prag . In cazul medicamentelor se determina NOAEL (NOEL - No Observed Effect Level ) , care reprezinta doza cea mai ridicata de substanta care induce effect terapeutic , darn u produce nici un efect advers .

Acesti parametrii , NOEL si NOAEL , servesc la extrapolarea dozelor toxice obtinute in experimentele pe animale la om si la evaluarea riscului de expunere umana . De exemplu , NOAEL se utilizeaza pentru calcularea limitelor de expunere , cum ar fi doza zilnica admisibila .

Doza zilnica admisibila ( DZA ) este doza care poate fi ingerata zilnic de un individ pe parcursul intregii sale vieti , fara a produce , pe baza cunostintelor actuale , efecte nedorite . Se exprima in mg/kg greutate corporal ape zi . Se utilizeaza pentru evaluarea toxicitatii aditivilor alimentari si a substantelor chimice care pot fi prezentate in alimente sau in apa ( ex. Pesticide ) .

Pentru medicamente , riscul , respectiv securitatea utilizarii lor , sunt reflectate de valoarea indicelui therapeutic sau factorul relativ de securitate , care reprezinta raportul dintre doza medie letala ( DL₅₀ ) si doza eficienta ( DE₅₀ ) :

IT = DL₅₀ / DE₅₀

DE₅₀ este cantitatea de substanta capabila sa determine effect therapeutic la 50% dintre animalele folosite in experiment .

Cu cat IT al unui medicament este mai mare , cu atat securitatea utilizarii lui in terapeutica este mai mare . Cand IT are o valoare subunitara ( IT< 1 ) , substanta nu poate fi folosita ca medicament , fiind prea toxica . Cand IT este cuprins intre 1 si 10 , utilizarea substantei ca medicament este periculoasa , existand risc therapeutic ridicat ( ex. Glicozizii cardiotonici ) . Cand IT este mai mare de 10 , substanta testata poate fi folosita ca medicament .

Coeficientul de securitate indica timpul cat poate actiona substanta toxica fara a produce efecte nocive :

CS = DL₅₀ / CMA

Valorile CS depend de natura substantei , de mecanismul sau de actiune si de frecventa expunerii :

pentru medicamente : intre 10 si 100 ;

pentru aditivi alimentari : intre 100 si 1000 ;

pentru contaminanti metale grele : intre 1000 si 15000 ;

pentru contaminanti organici : intre 15000 si 20000 ;

pentru substante cancerigene si mutagene : peste 50000 .