HEPATITA ACUTA VIRALA CU VIRUS C (HVC)

Etiopatogenie

Este o hepatita acuta cu transmitere parenterala,sexuala,verticala,rar nozocomiala si un potential ridicat de cronicizare,cirogen sau de transformare maligna hepatica. HVC reprezinta 80-90% din hepatitele posttransfuzionale.

VHC este o particula sferica de ARN monocatenar cu polaritate pozitiva,inconjurat de o anvelopa,ce circumscrie capsida glicoproteica si genomul viral. Diametrul virusului este de cca 50nm.

VHC face parte din genul Flavivirus, familia Togaviridae.In sange circula sub doua forme: o forma libera, extrem de contagioasa si o forma cuplata cu macromolecule lipoproteice sau cu Ac-mai putin contagioasa. Catena de ARN contine un cadru deshis de citire( Orf ), flancat de doua regiuni genomice, notate cu 5' si 3'.

Regiunea 5' contine gene structurale,codante pentru capsida si anvelopa- regiunea structurala

Regiunea 3' contine proteine implicate preponderent in replicarea genomului- genele NS2,NS3,NS4,NS5- regiunea genetica nonstructurala. Dintre proteinele anvelopei, doua, E1 si E2/NS1 sunt extrem de importante pentru atasarea VHC la membrana celulelor gazda, la nivelul unui receptor specific, numit CD81 si generarea reactiva de Ac E1/E2 evidentiabili pentru diagnosticul serologic al bolii.

Replicarea virala este controversata. Virusul se ataseaza de receptorul membranar celular-CD81- ce se gaseste pe suprafata multor celule din organism, inclusiv a hepatocitului, prin glicoproteina virala de suprafata- E2. Dupa atasare VHC penetreaza in celula, modifica pH-ul intracelular alterand, astfel,conformatia proteinelor de anvelopa care fuzioneaza cu membrana endozomala. ARN-ul incepe sa fie reprodus in citoplasma hepatocitului, actionand ca un ARNm pentru traducerea noilor proteine virale, care vor parasi ulterior, dupa asamblare, celula-gazda infectand alte celule.Proteina de miez,"core", ramane in citoplasma celulei, dar VHC nu se integreaza in genomul celulei-gazda. Enzima de replicare virala - ARN-polimeraza-ARN-dependenta, actioneaza la nivelul capatului terminal al catenei de ARN viral si va asigura sinteza unei a doua catene virale, complementare, dar cu polaritate negativa, realizand,dupa o serie de etape, noi copii ale VHC infectant initial. Duplexul de ARN-ul genomic nou-format este asamblat si impachetat intr-o noua particula virala si va parasi celula-gazda. Hepatocitele reprezinta rezervorul principal de virus, dar acesta poate fi identificat si in alte celule, spre ex. limfocite. Exista multiple variante virale de VHC, atat in plasma,cat si in hepatocite, variante numite "quasispecii virale", ce reprezinta, in ultima instanta, mutante virale, fata de care organismul dezvolta un raspuns imun specific. Din pacate, sub presiunea continua a efectorilor imuni,VHC raspunde prin selectarea unor noi mutante virale, agresive. VHC se detecteaza in sange la 2-4 saptamani dupa infectare, cu mult inaintea aparitiei/detectarii AcVHC(de la 6 saptamani-luni)

Raspunsul imun in infectia cu VHC este reprezentat atat de Ac VHC cat si mediat-limfocitar. In fazele timpurii infectia pare sa fie autolimitata, astel incat VHC nu poate fi detectat in sange mult timp, deci diagnosticul serologic efectuat in faza acuta a infectiei este rar, pozitiv.

Raspunsul limfotoxic celular CD8+ este viguros si se dirijeaza contra unor epitopi ai VHC, activarea fiind policlonala. In ciuda raspunsului imun umoral, viremia persista, Ac indusi actionand mai ales fata de glicoproteina de membrana E2. Variantele virale selectate sub presiunea RI pot uneori antagoniza efectorii imuni, fapt prezent in hepatitele cronice cu VHC. Infectia cu VHC poate deveni persistenta, mai ales la gazdele nonimunodepresate,sugerand existenta unor mecanisme ce permit evadare virusului de sub presiunea efectorilor imuni. Multiplicarea exagerata a glicoproteinelor virale, mai ale a celor membranare, blocheaza efectul Ac, dereglind homeostazia hepatocitului si pe cea a limfocitelor, mai ales in etapa traducerii ARNm. In complexul lant de mecanisme imune activate de VHC, proteinele virale se pot lega de de o serie de efectori imuni( TNF-alfa, receptorii limfotoxinici B,etc,) modulind semnalul de traducere a sintezei proteinelor virale si protejand,astfel, celulele infectate de actiunea distructiva a TNF-alfa, conservand virusul in interiorul hepatocitului si prepetuand persistenta infectiei virale cu efectele sale citopatice distructive, de la cronicizare si pana la ciroza hepatica sau inducand carcinogeneza hepatica.In ciuda raspusului puternic al limfocitelor T citotoxice, viremia perrsista ,iar eliminarea virusului este foarte redusa, fapt ce nu si-a gasit inca explicatii clare, probabil fiind ca VHC sa foloseasca o strategie complexa pentru a eluda RI.

Genotipurile virale au o distributie geografica si etnica particulara unele din ele favorizand starea de portaj viral, cronicizarea,transformarea cirogena sau carcinogeneza hepatica. Clasificarea cea mai uzitata cuprinde cel putin 11 genotipuri notate cu cifre arabe(1-11), fiecare avand subtipuri notate cu litere mici,a,b,c,.Ex: genotip:1a,2b,etc.

Genotipurile virale asigura eficacitatea sau rezistenta la terapia hepatitelor cronice cu VHC fata de IFN+ Ribavirin.-Ex. genotipul 1b. Se cunosc peste 70 de subtipuri. Genotipurile 1b si 2 favorizeaza inducerea leziunilor histologice cronice si carcinogeneza.

Progresiunea bolii

Hepatitele acute cu VHC sunt rareori depistate in fazele incipiente, testele de evidentiere a Ac antivirali pozitivandu-se tardiv. Dupa inoculare, pacientul este mult timp asimptomatic, dar purtator de virus,deci contagios. Coinfectia cu VHB poate accelera progresia bolii, in timp ce persistenta concomitentei cu virusul hepatitic GB(G) nu afecteaza maniera evolutiva. Coinfectia cu HIV induce crestera viremiei VHC si accelereaza evolutia spre ciroza. Anumite fenotipuri HLA se asociaza cu diverse tipuri de evolutie a bolii. Activitatea raspunsului celular limfotoxic(CTL) se coreleaza cu valorile crescute ale ALAT/ALT si cu scorul inflamator histologic hepatic, sugerand implicarea CTL in dezvoltarea distructiei hepatocitare, prin apoptoza sau/si prin eliberarea de citokine proinflamatorii. 80-85% din persoanele infectate cu VHC se cronicizeaza intr-un interval de timp de 20-22 ani, din care aprox. 25% vor dezvolta o hepatita cronica persistenta si 75% o HC activa. Ciroza hepatica se asociaza cu genotipul 1b de virus si se dezvolta i proportie de10-20% din cazurile de HC. 1-5% din cei infectati cu VHC evolueaza spre carcinom hepatocelular.

Hepatita acuta cu VHC

Durata perioadei de incubatie se poate extinde, in medie, pana la 7 saptamani(studii posttransfuzionale), fiind intermediara intre cea a HVA si HVB. ARN-VHC poate fi detectat in ser dupa 2 saptamani de la expunere si este urmata de cresterea nivelului seric al transaminazelor,ALT si AST, de obicei la valori mai joase decat in HVB sau HVA ± cresterea nivelului bilirubinei.

Simptomatologie: astenie, greturi, jena dureroasa in hipocondrul drept, urmate de hipercromia urinilor si, variabil, icter. Simptomele nu pot face distinctia cu hepatitele de alte etiologii.

Hepatita C fulminanta

Frecventa formelor fulminante de HCV este discutabila.Infectia cu VHC a fost asociata cu forme fulminante in 40-60% din cazurile de hepatite nonA,nonB in Japonia, dar este rara in Europa de Vest. Aceste diferente nu si-au gasit inca o explicatie clara dar pot fi datorate unor factori de risc ai gazdei, a prezentei unor tulpini virale extrem de agresive sau a unor mutante virale sau ambelor cauze. S-au semnalat cazuri de evolutie fulminanta in infectia cu HAV, grefata la pacienti cu hepatopatii cronice cu VHC.

Hepatita cronica cu VHC

Aproximativ 85% dintre pacientii cu infectie acuta cu VHC dezvolta o viremie persistenta. Totusi, doar 1 din 6 pacienti cu hepatita acuta virala simptomatica sunt VHC pozitivi. Infectia cu VHC persista zeci de ani, timp in care se constata fluctuatii ale nivelelor transaminazelor, independent de simptomatologie( astenie neuromusculara, stare de rau general), testele serologice pt VHC fiind constant pozitive. In aceste cazuri examenul histopatologic al tesutului hepatic poate demonstra grade variate de inflamatie/ fibroza portala, necroza sau alte modificari sugestive pentru o hepatita cronica.

Carcinomul hepatic

Este o complicatie tardiva a infectiei cu VHC, mai frecventa la cei ce au progresat spre stadiul de ciroza hepatica. Frecventa carcinomatozei este mare in Japonia si Italia, unde se instaleaza de obicei dupa o evolutie a infectiei VHC de peste 20 ani.

Manifestari extrahepatice a infectiei cu VHC

HVC este strins asociata cu: crioglobulinemia mixta, glomerulonefrita membranoproliferativa, porfiria cutanata tarda. In ciuda unor concentratii mari a crioglobulinelor circulante din infectia cu VHC, vasculitele imune sunt rare.

Patogenia acestor determinari nu este clara.

Infectia cu VHC mai poate fi asociata cu : ulceratii corneene, sindrom Sjögren, lichenul plan, fibroza pulmonara idiopatica. La femei cu HCV cronica se pot evidentia autoAc tiroidieni, tiroidite Hashimoto, hipotiroidism.

Diagnosticul de laborator se bazeaza pe detectia Ac fata de peptidele recombinante ale VHC. Tehnicile folosite sunt de tipul: EIA,ELISA,RIBA, Detectarea VHC se face in plasma si ser prin tehhnici de RT-PCR sau bADN, cantitativ sau calitativ. In caz de serologie pozitiva testele trebuie repetate, iar serologiea negativa se poate explica in perioada de inceput a seroconversiei(titruri de Ac reduse) si trebuie repetata cu o tehnica mai sensibila.

Terapia actuala a HVC cronice se face cu IFN/pegylat + Ribavirin

Profilaxia - sunt in stadiul de experimentare umana- faza I, mai multe vaccinuri.

Virusul hepatitei F

Prezenta unor cazuri de hepatita virala acuta cu transmitere digestiva, nonA-nonB, a emis ipoteza privind posibila existenta a unui virus cu tropism hepatic si transmitere neparenterala. In 1994 ipoteza a fost partial probata, particula virala a fost vizualizata dar nu exista inca confirmari asupra inducerii bolii clinice. Numele de "F" vine de la "French virus". Diametrul viral este de 27-37nm,contine ADN si poate fi transmis la maimute. Nu exista dovezi clare privind patogenitatea sa si chiar prezenta sa la om.

Hepatita cu VHG

Existenta sa a fost banuita in anul 1967 la un chirurg care a facut o hepatita clinica dar lipsita de markerii serologici clasici. Prin pasaje seriate ale serului infectat la tamarine, s-a produs boala experimentala la aceste animale.Initial virusul a fost denumit GB dupa numele pacientului. In 1995 au fost izolate din serul tamarinilor doua particule virale inrudite, denumite GBV-A si GBV-B. Un virus asemanator a fost depistat si in serul unor persoane sanatoase din Africa de Vest si denumit GBV-C. Aproape concomitent, o echipa de cercetatori din Atalanta a izolat un nou virus numit VHG, din serul unor pacienti cu hepatita acuta non-A,non-C . Ulterior s-a demonstrat ca GBV-C si VHG sunt tulpini diferite ale aceluiasi virus.

Astazi sunt recunoscute 3 virusuri : GBV-A, GBV-B si GBV-C sau, generic, VHG. Primele doua virusuri sunt caractersitice primatelor, iar VHG - omului. Toate variantele apartin familiei Flaviviridae si prezinta un grad mare de similitudine moleculara.

VHG este un virus ARN ce contine 9392 nucleotide. ARE un singur cadru deschis de lectura care codeaza o poliproteina, de 2800 aminoacizi, din care rezulta prin clivare, proteinele structurale si functionale.

VHG nu are capsida si prezinta 2 proteine structurale importante, E1 si E2. Exista mai multe genotipuri virale; ex.: 1-Africa de Est, cu subtipurile 1asi1b si genotipurile- 2-SUA si 3 -Asia.

Clinica

VHG produce in majoritatea cazurilor forme usoare de hepatita acuta. Formele severe sau fulminante au fost descrise intr-un numar redus de cazuri( tulpini agresive sau mutante). In 10-20% din cazuri se dezvolta infectii persistente ( ARN detectabil in ser peste 1 an). Exista viremii cu durata de peste 15 ani, neinsotite de crestera transaminazelor. Este posibila dezvoltarea unor forme de hepatita cronica, dar mai putin decat in infectia cu VHC.

Coinfectia cu VHC,produce hepatite cu evolutie mai severa. Exista forme clinice aparute la prostituate, virusul transmitindu-se si pe cale sexuala. Contaminarea se poate face si vertical, posttransfuzional, parenteral,hemodializa.

Hepatitele cu virusul TT (TTV)

Virusul TT a fost izolat in anul 1997 de catre Okamoto si col. Din serul unui bolnav japonez cu hepatita acuta posttransfuzionala nonA-nonG. Denumirea virusului provine atat din abrevierea "Transfusion Transmitted Virus",cat si de la initialele bolnavului: TT.

Etiologie

TT este un virus AND, monocatenar,circular,compus din 3800 perechi de baze, fara anvelopa. Initial a fost inclus in familia virusurilor Papova, constatandu-se apoi ca nu apartine structural nici unei alte clase de virusuri, decat, poate familiei Circoviridae.. Exista o mare heterogenitate a secventelor genomului viral, care se pot produce la acelasi individ pe parcursul infectiei. Ca urmare, initial s-a presupus ca exista peste 6 genotipuri distincte, dar ulterior au fost certificate 2 genotipuri, notate cu 1 si 2, fiecare dintre ele avand cate2 subtipuri, notate cu a si bc. VTT a fost detectat in serul si tesutul hepatic al unor pacienti cu hepatite virale acute sau cronice, frecvent postransfuzionale, prin tehnica PCR, dar si in bila si fecalele pacientilor cu viremie inalta. Afectarea hepatica pare ca este o localizare secundara in cursul unei viremii sistemice, la fel ca in infectia cu CMV sau V. Epstein-Barr.

Este mult raspandit in Japonia si Coreea de Sud . In Anglia VTT a fost detectat in si proportie de 10% la populatia aparent sanatoasa, existand un mare numar de purtatori de virus, dar si in serul unor pacienti cu hepatita fulminanta.

Virusul SEN

Virusul SEN a fost recent izolat din serul unui pacient infectat cu HIV-1.Este un membru al superfamiliei de virusuri TTI si deci este membru al familiei Circoviridae. Este un virus AND, monocatenar,contine 3800 nucleotide.Numele provine de la initialele pacientului HIV+ de la care a fost izolat.

Se transmite predominant parenteral prin transfuzii de sange si unele derivate de sange si prin administrarea I.V. de droguri cu siringi infectate.Se discuta daca produce boala clinica acuta,studii recente japoneze din anul 2003 au demonstrat coinfectia cu VHC+ SENV la unii pacienti cu hepatita acuta simptomatica. In cateva cazuri de hepatita cronica cu VHC+SENV terapia cu IFN a dat rezultate foarte slabe, existand ipoteza ca asocierea etiologica virala confera rezistenta la terapia cu IFN+Ribavirin. Prin tehnica PCR, SENV a fost vizualizat si in tesutul hepaticilor cu infectie cronica. Poate persista pana la 12 ani in flacoanele de sange infectat din centrele de transfuzie. Discutabil, poate cauza hepatite cronice.

Se cunosc pana acum 4 tipuri de SENV, notate cu majuscule, de la A -H.

SINDROMUL IMUNODEFICIENTEI DOBANDITE / SIDA / AIDS

AIDS (Aquired Immune Deficiency Syndrome) sau SIDA (Syndrome de l' immunodeficience aquise) a fost descris in urma cu aprox.21 de ani, in urma cu 18 ani identificandu-se agentul etiologic - HIV- virusul imunodeficientei umane

Etiologie

HIV 1 si 2 fac parte din familia Retroviridae, numite asa pentru ca in replicarea lor, aceste virusuri folosesc enzima RVT- reverstranscriptaza ce transcrie, in maniera inversa, genomul viral de ARN - in ADN. Familia Retrovirusurilor e formata din 3 subfamilii:

ONCOVIRINAE - virusuri oncogene si neoncogene

LENTIVIRINAE - inductori ai unor actiuni lent-degenerative ale SNC.

SPUMAVIRINAE - se pare nepatogene pt. om

Cele 4 retrovirusuri umane se impart in doua grupe:

Virusurile umane T-limfotrope HTLV-1 si HTLV-2, care induc leucemia cu celule T a adultului si mielopatia asociata HTLV1, respectiv leucemia cu celule"paroase".   

Virusurile ce produc SIDA

HIV1- cel mai raspandit pe glob, cu mai multe subtipuri si

- HIV2 -mai putin patogen predominant in Africa de Vest, dar izolat si in    Europa,America de S, SUA,Canada. Din punct de vedere a structurii secventiale a nucleotidelor ce compun molecula de ARN a HIV, s-a constatat ca exista regiuni hipervariabile, mai ales la nivelul glicoproteinelor de anvelopa-gp120, care fac ca doua tulpini de HIV sa nu fie niciodata identice,chiar daca provin de la aceeasi persoana. Aceste forme derivate dintr-un anume virus dar care difera intre ele prin domeniile variabileale secventei de nucleotide se numesc "QUASISPECII" si sunt rezultatul mutatiilor suferite de acidul nucleic al virusului maticial/initiall(erori de transcriptie) si a unui turn-over viral crescut.

Analiza secventelor genomice nucleotidice ale HIV1 a permis clasificarea izolatelor in 3 grupuri :

M(major) - cu 10 subtipuri, notate de la A-J. In Romania predomina subtipul F, dar sunt multe tulpini cocirculante

N(new) - cel putin 3 subtipuri- tulpini africane, descoperite initial in Camerun, care au permis explicarea filiatiei HIV uman ,ca provenind prin mutatii si adaptari multiple, de la virusurile similare/simiene, ale maimutelor-SIV, specia Pan troglodytes troglodites

O/outlier) - cu virusuri extrem de diferite, izolate predominant din Africa Centrala

Morfologia virala

In microscopia electronica HIV apar ca virioni sferici, cu diametru de cca. 80-130 nm, prevazuti cu anvelopa, ce circumscrie o capsida centrala, cu simetrie icosaedrica, inconjurata de o matrice proteica si avand un nucleoid central, asemanator unei bare.

Anvelopa este formata din 2 straturi lipidice si o membrana interna, din care pleaca spre exterior doua glicoproteine extrem de importante pentru fixarea HIV la membrana celulei-tinta: gp 120,externa,cu forma butonata/maciucata- ce adera de receptorul CD4 al celulei-gazda si gp 41,transmembranara,cu rol in fuziunea virusului cu membrana celulei-gazda. Poate incorpora Ag HLA de clasa I si II.

Capsida contine elemente importante pentru constructia si replicarea HIV:

proteina majora p24

genomul ARN-monocatenar cu polaritate/sens pozitiva,dublu spiralat,diploid

Enzimele virale:

RV-reverstranscriptaza,

- integraza(asigura integrarea genomului HIV in cel al gazdei),

proteaza(asigura sinteza proteinelor structurale, constitutive ale HIV si a celor nonstructurale, implicate in replicarea virala si mutatiile virale. Capsida este circumscrisa de :

Matricea proteica-proteinele p17/18, asociate cu o alta proteaza virala.

CICLUL BIOLOGIC AL HIV SI PATOGENIA INFECTIEI

Ciclul de viata al HIV respecta, in general, etapele evolutiei infectei virale clasice: atasare/aderare de membrana gazdei, fuziune/penetrare, decapsidare, replicare, asamblarea componentelor virale, maturarea si eliberarea noilor virioni din celula-gazda.

Aderarea HIV la suprafata celulei-tinta se face astfel: gp120 prezinta un tropism selectiv pentru receptorul major al gazdei- Molecula CD4.

Acest receptor se gaseste pe suprafata multor celule din organism: limfocite T, macrofage, celulele dendritice si celulele Langerhans din piele, celulele microgliale din encefal, celule dendritice din sange si ganglionii limfatici, celule colorectale si celule cervicale uterine, precursorii monocitari, celule din plaman, cord, ficat, glande salivare, ochi, prostata. Celulele-tinta principale sunt limfocitele T helper si macrofagele- efectori ai raspunsului imun.

In afara receptorului CD4, atasarea si fuziunea HIV se face la nivelul altor 2 co-receptori celulari numiti,"coreceptori HIV": receptorii chemokinici :

- CCR5- receptor ß chemokinic si

- CXCR4( fuzina)- receptor α-chemokinic. Lignzii pentru acesti receptori sunt chemokinele. Acesti coreceptori sunt distribuiti selectiv pe suprafata anumitor celule in evolutia infectiei, producandu-se, in timp, o comutare a virusurilor de tip CCR5 spre virusurile CXCR4/ X4.

Fuziunea cu membrana externa a gazdei implica gp41 virala transmembranara. Dupa fuziune, virusul trece in citoplasma celulei- "internalizarea HIV", disparand temporar- perioada de "eclipsa."Decapsidarea permite eliberarea HIV in citoplasma celulara sub forma moleculei de ARN.

Sintetizarea catenei de ADN viral, pornind de la ARN cu ajutorul Reverstranscriptazei virale/RT. Se obtin, in final, copii/duplexuri de lanturi de ADN, care se recurbeaza la nivelul capetelor, numite LTRs/ long terminal repeats = secvente repetitive lungi/ care vor forma molecule circulare de ADN, prin actiunea RT. Virusul nou format se indreapta spre nucleolul celulei, patrunde in acesta,folosind enzima HIV- integraza pentru a se integra in genomul gazdei, sub forma de provirus.In acest timp se pot produce erori de transcriptie care, necorectate, vor induce aparitia de mutante virale.

Asamblarea noilor componente virale foloseste ca matrita provirusul integrat si are loc la nivelulmembranei celulei-gazda, folosind proteine ale gazdei ca material de constructie. Astfel HIV isi va reface anvelopa virala cu gp si incorporarea Ag HLA, maturandu-se.

Maturatia HIV se face cu ajutorul proteazelor virale care sectioneaza lantul de protein-nucleotide virale nefunctionale, eliminandu-le ca EXONI, si realipind capetele ram ase dupa sectionare, prim mecanismulde "splicing" = clivaj-jonctiune.

Eliberarea virionilor din celula gazda se face prin impingerea membranei celulare spre exterior-spatiul extracelular, ca un deget de manusa, realizindu-se un "mugure" extern- "mecanismul de immugurire". Alteori, membranele celulelor infectate fuzioneaza intre ele si HIV este transferat, ca o stafeta, dintr-o celula in alta, fara a stimula celulele inductoare de Ac din sange sau mediul extracelular.

Notiuni de epidemiologie

AIDS evolueaza in ultimii ani intr-o maniera epidemica, numai in anul 2000 fiind infectati pe glob 4,7 milioane de oameni(cazuri noi). La ora actuala sunt peste 50 milioane de persoane cu HIV/SIDA, cazurile cele mai numeroase fiind in Africa( peste 70% din infectati) si Asia; in Europa, Spania detine varful actual de morbiditate, fiind urmata de Italia. A crescut ingrijorator numarul de cazuri din Federatia Rusa si Ucraina. Romania raporta in finele anului 2000, 7847 de cazuri de infectie cu HIV.

Sursa de infectie o reprezinta omul infectat si produsele sale biologice: sange,produse din sange, lichid seminal, secretia colului uterin, laptele matern infectat,LCR.. Saliva, desi poate contine HIV nu este considerata infectanta

Caile de de transmitere: transfuzii, perfuzii cu truse sau ace infectate, injectii si vaccinari cu ace nesterile, administrare i.v. de droguri cu ace infectate, tatuaje, perforatii ale lobului urechii, leziuni accidentale la manicura, pedicura; contact sexual neprotejat, tratament chirurgical stomatologic, ginecologic cu instrumentar insuficient sterilizat.

Transmitere verticala- de la mama la fat. Nu s-a dovedit transmiterea prin intepaturi de insecte sau tintari.

Categorii de risc: prostituate, homosexuali, heterosexuali cu parteneri multipli, necontrolati, contact neprotejat cu prezervativ, utilizatorii de droguri i.v.

Istoria naturala a infectiei

Procesele care au loc in cursul infectiei primare sunt determinante pentru evolutia infectiei HIV. Infectia celulelor-tinta difera in raport cu modul de patrundere a HIV in organism.

Calea sexuala - modelul experimental cu inoculare SIV pe cale vaginala arata ca tinta este reprezentata de celulele dendritice Langerhans din lamina propria subiacenta di n epiteliul vaginal.Dupa infectarea acestor celule vaginale, dupa modelul descris mai sus, virusul va fi transportat spre ganglionii limfatici loco-regionali unde este preluat de celulele dendritice ganglionare si in final, internalizat si procesat in acestea. Epitopii exprimati vor fi cuplati cu AgHLA clasa a II-a si apoi prezentati LCD4, care recunosc epitopii si respectiv antigenele viraoe doar in asociere cu Ag MHC/HLA-II. Activarea LCD4+ va capta virusul, care va infecta apoi LCD4, multiplicandu-se in acestea. LCD$ vor fi apoi distruse sau vor transporta HIV de la o celula la alta, rezultand o viremie masiva cu diseminarea HIV in organele limfoide, creier,timus si alte organe si tesuturi ce contin structuri de tip limfoid. Timpul necesar intre infectia mucoasei genitale si aparitia viremiei explozive plasmatice este de 4-11 zile.In caz de afectari ale mucoasei genitale-uretrite,cervicite, eroziuni de col,etc, riscul transmiterii infectiei este mult crescut.

Mucoasa orala- constituie poarta de intrare in caz de practicare a sexului oral prin ingestia spermei sau a lichidului din secretia vaginala.( 6). Limfoepiteliul bucal si tesutul amigdalian contine celule de tip dendritic ce devin tinta pentru HIV, care se va replica la acest nivel. Consecinta infectarii (si hipertrofiei) cu HIV a tesutului amigdalian este aparitia apneei nocturne obstructive din timpul somnului la unii pacienti asimptomatici, uneori primul simptom al infectiei cu HIV.

Transmiterea sanghina.Virusul ajuns in sange pe una din caile enumerate mai sus, inclusiv prin transmitere intrapartum sau perinatala, este preluat de celulele dendritice sanghine-transportoare si prezentatoare de Ag., care il transmit organelor limfoide. In interiorul acestora are loc o sustinuta proliferare virala, celulele-tinta principal implicate fiind LTCD4+ si cele monocitare din timus, ggl. limfatici,splina etc.Efectul infectiei ggl. limfatici se exprima prin proliferarea intensa a celulelor dedritice din centrii germinativi ganglionari, ce atinge un maxim la 7 zile dupa infectare.In cursul trecerii de la faza acuta a infectiei spre cea cronica , apare o intensificare a functiilor celulelor dendritice ganglionare foliculare din centrii germinativi care capteaza HIV ,dar cu reducerea consecutiva a numarului de celule ce exprima HIV pe suprafata lor. In paralel, sunt puternic activate LCD8+ citotoxice, care alaturi de gradul crescut al captarii HIV de catre amintitele celule dedritice, vor scadea viremia in perioada trecerii spre stadiul cronic de infectie .Dar HIV va ramane cantonat in organele limfoide, epiteliile genitale SNC- zone denumite "sanctuare virale"- practic,depozite de virus, foarte greu accesibile penetrarii medicatei ARV si de unde vor trimite in circulatiei pool-uri de celule infectate cu HIV, pe masura ce cele circulante, infectate anterior se vor liza.

In plasma se produce initial o viremie accentuata, concomitent cu scaderea masiva a nr. de LCD4, infectate si lizate de HIV; acasta scadere a LCD4+ poate explica aparitia ocazionala a unor infectii "oportuniste". Pe masura ce viremia incepe sa scada(captare dendritica si actiunea LCD8+ -citotoxice) numarul CD4 revine spre normal si incepe seroconversia- sinteza de Ac HIV nonneutralizanti.Ac neutralizanti incep sa fie detectati abia dupa cateva saptamani sau luni de la scaderea viremiei plasmatice. Viremia se coreleaza cu Sindromul HIV Acut = infectia primara= infectia simptomatica primara.

RASPUNSUL IMUN IN AIDS

1.Raspunsul imun umoral /Imunitatea mediata umoral prin Ac neutralizanti se manifesta doar dupa cateva saptamani/luni de la scaderea viremiei plasmatice si amendarea simptomelor clinice din infectia acuta. Ac sunt dirijati contra epitopilor regionali ai gp120, care, pentru a fi recunoscuti si interceptati de Ac, trebuie sa prezinte un grad puternic de glicozilare a moleculei lor. In absenta glicozilarii, epitopii gp120 pot fi mascati sau pot lipsi si HIV nu mai poate fi cuplat cu Ac specifici. Ca urmare, in infectia cronica se produce o multiplicare fantastica a HIV, intr-o proportie de 10 miliarde particule/zi. Viremia plasmatica se coreleaza cu exprimarea virala de la nivelul ganglionilor. Efectele replicarii virale, in paralel cu scaderea numarului si functiei efectorilor imuni, celulari si umorali, induc o stare de imunodepresie tot mai profunda si grava, permitand grefarea tot mai frcventa a unor patogeni pe organismul imunodepresat, distrugerea mecanismelor de control si supresie a multiplicarilor celulare maligne si aparitia de boli proliferative, limfatice sau tisulare, ca si instalarea progresiva a unei deteriorari neuronale din SNC

R.I. mediat celular are urmatoarea schema evolutiva:

- reducerea rapid-progresiva, pana la absenta a LCD4, prin posibilul efect direct citopatogen indus de HIV, dar si asupra celulelor prezentatoare de Ag: monocite/macrofage. Exista pacienti cu evolutie lenta- "non-progresori de lunga durata" sau cu evolutie clinicobiologica deterioranta, rapida- "progresori rapizi/de scurta durata"

Alterarea numerica si functionala a CD4+ va duce la scaderea accentuata a stimularii celorlalte celule imunocompetente amorsate in RI- CD8 si scaderea activarii proliferarii clonale a LB, avand ca efect scaderea sintezei de Ac neutralizanti specifici.

Dupa expansiunea rapida a LCD8, din infectia acuta, urmeaza o perioada de tranzitie catre infectia cronica, in timpul careia LCD8 si precursorii acestora sunt dirijati dinspre ggl. spre sangele periferic, unde insa replicarea virala e minima. Astel, numarul de celule infectate va creste, acestea ne mai find interceptate si distruse de CD8. Rezultatul este instalarea unei infectii cronice virale. La progresorii de lunga durata, ca si la unele prostituate s-a inregistrat ,uneori, un raspuns CD8 activ.

CLINICA AIDS

Sindromul retroviral acut se produce in 50-70% din cazurile de infectie cu HIV si apare la cca 3-6 saptamani dupa expunere. Tabloul clinic seamana mai mult cu Mononucleoza infectioasa/ viroza respiratorie : febra, faringo-laringita, limfadenopatie, poliartralgii, mialgii, cefalee ,dureri retroorbitale, greturi ± varsaturi, diaree.Ex. fizic: poliadenopatie, spenomegalie, uneori hepatomegalie.Serologia pt. Mononucleoza (MNI) este negativa, dar testul ELISA-HIV este adesea negativ la un pacient eventual cunoscut anterior ca ELISA+. Uneori se asociaza semne neurologice: meningite/encefalite limfocitare cu LCR clar, neuropatie periferica, Sindrom Guillain-Barré; sau afectiuni dermatologice: rash maculopapulos, ulceratii mucocutanate, hiperseboree.

Biologic scadere profunda a LCD4+, prezenta Ag proteic p24/25> 100pg/ml, PCR arata o viremie/incarcatura virala/ mare> 10^5-8 genocopii HIV/ml, eventual ALT/AST crescute. Intervalul de la debutul bolii acute si pana la pozitivarea testului ELISA se numeste "fereastra imunologica". Determinarile de virus(PCR) devin pozitive dupa a 11-12 zi de la infectare. Intervalul dintre ziua infectarii si zilele 11-12 poarta numele de "fereastra virusologica".

In aceasta perioada a bolii acute, bolnavul este extrem de contagios, incarcatura virala in secretiile genitale este mult crescuta.

In aceasta perioada pot apare infectii "oportuniste"- numite asfel din cauza ca germenii profita de oportunitatea creata de scaderea imunitatii pentru a infecta organismul imunodepresat - candidoza orala/faringiana, uneori herpes cutanat. Evolutia sindromului este autolimitata la 1-4 saptamani. 10% din pacienti pot prezenta, dupa primoinfectie, o evolutie fulminanta, cu imunodepresie si simptomatologie - severe. Acest sindrom se poate confunda cu alte sindroame mononucleozice: MNI, CMV, toxoplasmoza, gripa ,rubeola ),hepatita virala. Infectia acuta clinica sau asimptomatica este urmata de obicei de o perioada lunga,asimptomatica.

Infectia cronica

In timpul primoinfectiei, in ciuda rapunsului imun (RI) puternic care contribuie la limitarea initiala a replicarii virale, HIV nu este, in marea majoritate a cazurilor, eliminat., instalindu-se treptat starea de infectie cronica. Acum HIV se replica, in celulele imunocompetente si in sanctuare, deteriorand progresiv RI. Latenta clinica NU se insoteste de latenta virusologica. Se formeaza rapid si progresiv cantitati de LCD4+, infectate latent, in corelatie cu tipul genetic de HIV si gradul de captare dendritica foliculara a virionilor infectivi. Celulele CD4, infectate latent si masiv sunt principalul obstacol in eradicarea infectiei fiindca apar inaintea dezvoltarii RI specific si nu sunt influentate de terapia cu antiretrovirale(ARV-HAART), chiar in conditiile realizarii supresiei marcate a replicarii virale sub HAART( highly active antiretroviral therapy).

Variabilitatea genetica virala, cu producerea spontana sau sub presiunea terapiei cu ARV, de multiple mutante virale, fata de care RI si raspunsul terapeutic devin progresiv ineficient, cu dezvoltarea de quasispecii multiple. Rezervoarele de HIV din celulele dendrite foloculare limfatice sporesc, reprezentand o permanenta sursa de virusuri, pentru declansarea, de novo, a infectiei

Stadiul asimptomatic

Latenta clinica nu inseamna latenta replicarii virale. In aceasta perioada testele ELISA, Western -blot si p24 sunt pozitive.

Stadiul simptomatic timpuriu

HIV se replica continuu in perioada latentei clinice, producand progresiv o deteriorare a RI, cu scaderea CD4> 500- 200 cel./mm³ .La unii pacienti acest stadiu incepe odata cu aparitia limfadenopatiei persistente generalizate. In aceasta perioada mai pot apare simptome sugestive pentru infectia HIV:

simptome nespecifice-SIDA constitutionala

infectii oportuniste semnificative. Acest stadiu era denumit in urma cu 6 ani- ARC(AIDS related complex)

Simptomele constitutionale sunt nespecifice

febra persistenta cu durata >1 luna, fara cauze identificabile

scadere ponderala cu >10% din greutatea initiala, fara cura de slabire sau alte cauze

Diaree persistenta > 1 luna fara identificareaunor alte cauze

Astenie neuromusculara progresiva,transpiratii nocturne, hiperseboree, LGP, splenomegalie

Infectiile oportuniste minore

candidoza orofaringiana, lecoplazia paroasa a limbii(filamente albicioase, aderente, dispuse predominant pe partile laterale ale limbii ce rapund la terapie cu Acyclovir.)

Infectii genitale cu virusul herpes simplex si V.papilloma hominis- condilomatoza, uneori cu transformare maligna; au caracter recurent, rezistente la terapie, evolutie lunga

Herpes zoster recidivant, moluscum contagiosum(poxvirusuri)- papule mici, care cresc in dimensiuni, cu suprafata neteda, ombilicate central,ulcerative/cruste. Se localizeaza preferential pe fata,pliuri, zona grnitala; pot produce leziuni desfigurative.

Manifestari imune, anemie, trombocitopenie, leucopenie

Infectia avansata

Este apreciata diferit , existand un consens dupa care ea se caracterizeaza printr-o scadere a nr. de CD4+ sub 200 celule/mm³. In aceasta faza reteaua dendritica este distrusa, iar captarea virionilor este total compromisa. Ganglionii limfatici prezinta o arhitectura dezorganizata, histologic fiind descrisi ca ggl. "epuizati"( burnt- out).

Viremia plasmatica este enorma, raspunsul imun fiind iremediabil compromis.

Stadiul simptomatic tardiv (boala SIDA/AIDS)

Este un complex de manifestari clinice definitorii, caracteristice stadiului final al bolii. Apar multiple infectii oportuniste,cancere-limfome non-hodkiniene, limfoame cerebrale, leucemia cu celule T, leiomiom si leiomiosarcomul pediatric, sarcom Kaposi al tinerilor, encefalopatia HIV, sindromul casectizant, etc.Acest stadiu poate dura cateva luni sau 1-2 ani, dar sub HAART se poate prelungi.

Sindromul casectic(Wasting Syndrome,SC) cuprinde urmatoarele simptome: scadere ponderala> 30%, febra, permanenta, diaree apoasa intermitenta. Pacientii devin casectici si mor prin malnutritie severa si infectii secundare. Este raspandit predominant in Africa, dar sunt semnalate cazuri si in Europa, chiar si Romania. In marea majoritate a cazurilor SC este indus de o infectie oportunista nediagnosticata. Decesul poate surveni cand greutatea pacientilor scade sub 66% din greutatea ideala corespunzatoare varstei.

MODALITATI EVOLUTIVE

Evolutia comuna este cea tipica, durand, in medie 8-10 ani. In aceasta perioada unii dezvolta o limfopatie generalizata persistenta (LGP) cu hipertrofierea unor grupe ganglionare, simetrice, nesupurative, nedureroase, uneori cu remisie spontana, cu exceptia zonei inghinale

Evolutia rapida se poate produce chiar la 2 ani dupa seroconversie. Rata progresie spre stadiul de bala SIDA este direct corelata asa numitul"set-point viral"= nivelul stabil al ARN-HIV plasmatic, inregistrat la 6 luni-1 an de la seroconversie(detecterea de Ac). Persoanele cu nivel ridicat > 10⁵ de copii HIV/ml(PCR) vor avea o progresie rapida, iar cei cu nivele virale(incarcatura/sarcina virala= viral load-VL) mai scazuta de 10³ copii/ml vor progresa mai lent. La persoanele cu primoinfectie manifesta clinic, cu simptome multiple, rata progresiei spre stadiul de boala este mai rapida- HIV supraacut- manifestindu-se la persoanele in varsta de >35 ani prin candidoza orala recurenta si/sau leucoplazie paroasa a limbii(produsa de coinfectia cu V. Epstein-Barr)

Evolutia de lunga durata (non progresori de lunga durata) se constata de obicei la pacienti infectati de peste 13 ani, in absenta terpiei ARV; la acestia CD4+ este >600 celule/mm³-relativ stabil pentru o perioada de >5 ani. Se poate adauga acetei clasificari si parametrul virusologic: VL < 5000 copii/ml. 13% din homosexualii barbati infectati HIV la varste tinere raman asimptomatici ,dar contagiosi, peste 20 ani.

Supravietuitorii de lunga durata cuprind persoanele aflate in viata la 10-15 ani de la infectia acuta desi boala progreseaza siprezinta un grad inalt de imunodeficienta. Se pare ca rata lor de supravietuire lunga se coreleaza cu infectii cu virusuri defective la nivelul genei virale "nef", cu terapia bine adaptata cu ARV sau cu deficitul genetic de coreceptori pentru HIV. Dintre acestia exista persoane total asimptomatice, desi CD4 lor este foarte scazut, depistarea lor facandu-se uneori doar cu ocazia aparitiei infectiilor oportuniste.

Clasificarea infectiei cu HIV

Definitia CDC( Centrul de control al bolilor infectioase SUA) din 1993 pentru pacientii infectati cu HIV, adolescenti si adulti, se face pe baza situatiilor clinice asociate infectiei HIV corelate cu numarul de LCD4, in trei categorii imunologice si 3 categorii clinice:

Categorii imunologice

gradul 1- fara depresie imuna, cu CD4+> 500/mm³

gradul 2- depresie moderata; CD4 intre 200-499 cel/mm³

gradul 3- depresie severa; CD4< 200 cel/mm³

Categorii clinice

Categoria clinica A

Cuprinde persoane in varsta>13 ani care prezinta una sau mai multe din manifestarile clinice enumerate mai jos, la care este confirmata infectia HIV si se exclud cei incadrati in categoriile B si C:

Infectie asimptomatica

Limfadenopatie persistenta generalizata

Boala acuta(primara) HIV

Categoria clinica B

Cuprinde

persoanele cu infectie HIV confirmata, cu varsta>13 ani, prezentand manifestari clinic, altele decat cele din A si C. Manifestarile clinice trebuie sa indeplineasca urmatoarele criterii:

sa fie produse de infectia HIV sau sa fie sugestive pentru o modificare a imunitatii mediate celular

sa fie apreciate de catre medici ca evolueaza clinic sau sa necesite tratament suspectat ca necesar pentru infectia cu HIV.

Nu vom reproduce aici lista exterm de bogata a entitatilor clinice, care poate fi consultata in orice carte de specialitate sau document al MSF. Mentionam ca lista cupride afectiuni de la Candidoze la herpes zoster purpura trombocitopenica, neuropatie periferica, simptome constitutionale, etc

Categoria clinica C

Cuprinde:

Candidoze esofagiene,traheobronsice, pulmonare

Herpes simplex ulcerat,Coccidiomicoza,criptococcoza,infectia cu CMV,encefalopatieHIV,histoplasmoza, isosporidioza,Sarcom Kaposi, limfom Burkit, primar,cerebral,infectii cu Mycobacterium avium, Kansasii, Myc. Tuberculosis, Pneumonie cu Pneumocystis carinii,Leucoencefalopatia progresiva multifocala Bacteriemie recurenta cu Salmonella,Toxoplasmoza cerebrala.,Sindromul casectic la adolescenti si adulti

Tab.1.Clasificarea clinico-imunologica la adolescenti si adulti

Tabel 2. Clasificarea clinico-virologica a infectiei HIV la adolescenti/adulti

Tabel 3.Clasificarea clinicoimunologica la copiii sub 13 ani ^*(CDC,1994)

*Copii la care nu s-a precizat ststusul infectiei se clasifica dupa tabelul de mai jos la care se adauga litera E(pentru cei expusi perinatal) asezata inaintea categoriei clasificate.Ex. EN3.

Copii infectati cu HIV sau expusi perinatal se clasifica in 4 grupe clinice, mutual exclusive, pe baza simptomelor, semnelor sau entitatilor clinice asociate cu infectia HIV

Grupa N: asimptomatici

Grupa A : simptome minore, boala usoara: limfadenopatie, hepatomegalie, splenomegalie, dermatita, parotidita, IACRS,repetate sau persistente, sinuzita, otita medie

Grupa B : simptome moderate, boala medie: anemie<8g/dl, neutropenie< 1000/mm³,trombocitopenie<100.000/mm³, cu durata ≥ 30 zile. Insumeaza o serie de boili:

- meningita bacteriana, pneumonie, septicemie

candidoza orofaringiana persistenta, cardiomiopatie

infectie cu VCM, cu debut inainte de varsta de 1 luna

diaree cronica/recurenta, hepatita stomatita cu VHS, bronsita cu VHS

leiomiosarcom

pneumonie interstitiala limfoida

nefropatie, nocardioza

febra>1 luna

toxoplasmoza, varicela diseminata

Grupa C -simptomatologie/boala severa, cuprinde oricare din manifestarile clinice inscrise in definitia de caz :

infectii bacteriene multiple ,severe.

candidoza respiratorie

coccidioza diseminata

criptococcoza, criptosporidioza si izosporidioza cu diaree persistenta>1 luna

encefalopatia HIV

infectii cu VHS>1 luna,ulcerative

histoplasmoza diseminata

sarcom Kaposi, limfom cerebral primar, limfom Burkitt

Tuberculoza diseminata, inf. cu Myc. Atipice

Pneumonie cu Pn. Carinii

Toxoplasmoza cerebrala

Sindrom casectizant.

Raspunsul imunitar la infectie si alte examene de laborator

Imunitatea umorala

Primii Ac ce apar sunt fixatori de complement. Ei se titreaza prin tehnica ELISA sau Western-blot si sunt dirijati contra proteinelor structurale virale.

Ac p24/25 apar in primele saptamani de infectie si scad viremia plasmatica din primoinfectie. Disparitia lor semnifica agravarea infectiei.

Ac neutralizanti pot inactiva antigenele virale, dar in timp titrul lor scade si nu pot anihila replicarea virala. In practica sunt necesare 2 determinari ELISA(teste de depistare) pentru serodiagnosticul HIV, efectuate la interval de aprox.2 luni si urmate de confirmarea prin tehnica Blot.

Imunitatea ADCC se dezvolta fata de gp120 sau gp 41. O viremie mare,asociata cu activitate ADCC crescuta se coreleaza cu depletia rapida de CD4.

Imunitatea celulara a fost deja descrisa

Scaderea progresiva a CD4 <200 cel/mm³ se asociaza cu aparitia infectiilor oportuniste sau cu reemergenta acestora.

Incarcatura/sarcina virala =VL exprima logaritmic sau numerar cantitatea de HIV/ ml de sange. Cresterea VL, insotita de scaderea CD4 sunt indicatori de evolutie grava a infectiei cu HIV. Raportul CD/CD8 este in mod normal supraunitar. Atunci cand acesta scade < 1, prin reducerea numaratorului fractiei(nr.CD4) semnificatia este agravarea evolutiva a infectiei. Orice proba ELISA initial reactiva pentru un kit de analiza trebuie repetata cu un alt tip de kit pentru a se evita erorile. Reactiile ELISA fals+ se pot datora Ac MHC de clasa II-a, prezentei unor autoAc,sau unor boli hepatice. Reactiile fals negative apar in hipo sau agamaglobulinemie

Testele de confirmare sunt: imunoamprentele, radioimunoprecipitarea(RIA) si imunofluorescenta. Exista metode alternative de confirmare a infectiei; determina Ac HIV din saliva sau urina.

Diagnosticul virusologic identifica si cuantifica direct produsele virale. Tehnicile utilizate sunt:

izolarea virusului- din plasma si celulele mononucleare din sange prin cocultivarea -in vitro-a limfocitelor pacientului cu limfocite periferice provenite de la persoane sanatoase: Rezultatul parvine, insa, tarziu ,dupa cca 5 saptamani.

detectarea Ag p24 = prin reactie de tip ELISA(captura), din sangele infectatilor HIV,unde se gaseste liber sau cuplat in complexe imune(CIC). Extragerea din CIC creste de 5 ori sensibilitatea metodei.

Amplificarea genica -PCR(polymerase chain reaction) poate utiliza tehnici calitative- DNA-PCR sau cantitative - ARN-PCR

La ora actuala se folosesc 3 metode standard de determinare a viremiei plasmatice:

- RT-PCR, bDNA(branched), si NASBA(nucleic acid sequence based ampification). Au aparut si tehnici"ultrasenzitive", cu prag de detectie intre 20-50 copii virale/ml de sange.

Examenul hematologic din SIDA poate arata:

- trombocitopenie imunologica sau indusa medicamentos

Anemie. Este modificarea hematologica cea mai frecventa- 18% la asimptomatici si 50% la simptomatici.Este o anemie normocroma, normocitara si agenerativa

Leucopenia centrala- prin deficit de granulopoieza si periferica prin Ac antineutrofilici sau anomalii calitative ale neutrofilelor

Alte modificari: cresterea nivelului seric al ßmicroglobulinei, cresterea nivelului seric al neopterinei si IFN -gama, cresterea nivelului seric al TNF-alfa si IL-6, cresterea IgA

Terapia infectiei cu HIV

A. Terapia ARV

Sunt mai multe tipuri de terapie ARV:

- HAART- regim terapeutic inalt activ, ce foloseste 3 tipuri de ARV, care reduce VL la pacientii "naivi"(cei care nu au mai fost supusi la terapie ARV) ce au <50 de genocopii/ml de sange

- Terapia de salvare- folosita la pacienti cu esec terapeutic anterior

- Terapia de intensificare- adaugarea in regimul terapeutic a unor noi agenti ARV, pe langa regimul existent in scopul reducerii la minimum a VL(efect de potentare"booster")

- Mega, giga -terapia HAART= terapie de salvare continand mai mult de 6ARV asociate.

Inhibitorii de reverstranscriptaza virala

care in functie de enzima inhibata sunt

- nucleozidici NRTI/: Zidovudina, ddC, ddI,3TC, Abacavir ,

- nucleotidici: Adefovir,Tenofovir

- nonnucleozidici/ NNRTI/ : Nevirapina, Delavirdina, Efavirenz

2.Inhibitori de proteaza virala (IP): Indinavir, Ritonavir, Saquinavir, Nelfinavir,

Amprenavir.

4. Inhibitori de integraza virala

5. Inhibitori de intrare ai HIV

inhibitori de fuziune - Fuzeon(Roche)

- inhibitori de receptori CD4

- inhibitori de coreceptori (CCR5/CXCR4)

Introducerea terapiei asociate HAART in 1966 a avut un efect spectacular asupra eficientei acesteia. Din pacate au inceput apoi sa apara o serie de efecte indezirabile, consecutive terapiei HAART si,mai neplcut, o serie continua de mutante virale, multe din ele extrem de rezistente la ARV, fapt ce obliga la schimbarea tot mai frecventa a componentelor terapiei HAART, crescand exagerat raportul cost/eficienta. La noi in tara terapia HAART se indica atunci cand CD4< 350 celule/mm³. La asimptomaticii cu CD4> 350 /mm³ inceperea terapiei se face cand sarcina virala este>30.000 copii/ml (testata prin bDNA) sau >50.000 copii/ml(testata prin RT-PCR). Monitorizarea terapiei se face prin determinarea la 3 luni a nr.CD4 si la cca 6 luni a VL.

B.Terapia imunologica se aplica cu scopul de a realiza reconstructia imunologica atunci cand nr., de celule CD4 scade sub 200/mm³.

Se folosesc ca imunomodelatori IFN-alfa si IL-2. S-a mai folosit Isoprinosina, Imuthiol etc.

C.Terapia alternativa/complementara

Cuprinde o serie de manevre sau preparate pe care pacientii le utilizeaza cu speranta ameliorarii: acupunctura, chiropraxia, masajul terapeutic, produse naturale- lapte de scaiete, vitamine, polen ,extras de castravete chinezesc, Hatha-Yoga, etc. Un studiu american arata recent ca din 180 pacienti cu HIV, 67,8% au folosit ierburi medicinale, vitamine sau suplimente dietetice.

Dintre substantele/plantele cu efect ARV amintim: glicyrrhizin-sulfatul(lemn dulce), hypericin, N-Acetyl-Cysteina, algele albastre(spirulina)

Imunomodulante pot fi: cimetidina,aloe vera,ginseng, usturoiul, ciuperca manciuriana, seleniul, zincul.

Esecul terapeutic apare ca urmare a instalarii rezistentei la ARV si poate fi :

1.Virusologic- un VL> 50 copii/ml sange, in absenta oricarei alte infectii acute sau a unei vaccinari recente, la un pacient compliant, cu sarcina virala anterioara nedetectabila.

2. Imunologic - cresterea insuficienta a numarului de celule CD4+

3. Esecul clinic - progresiunea clinica spre stadiul de boala SIDA.

Terapia infectiilor oportuniste se face obligatoriu, in concomitenta cu ceaARV, in raport de entitatea clinica. Ideal ar fi ca terapia ARV sa se faca in raport de monitorizarea prin geno-si fenotiparea virala cu efectuarea virogramei ( sensibilitatii la tipurile de ARV utilizate)

Profilaxia infectiei cu HIV

- utilizarea prezervativelor de buna calitate ;

- spermicidele - utilizate intravaginal s-au dovedit a fi foarte iritante sau toxice.

- sterilizarea corecta a instrumentarului si acelor de seringa ca si utilizarea seringilor de unica folosinta au avut rezultate remarcabile;

- controlul flacoanelor de sange.

Vaccinarea anti-HIV

Este in continuare o provocare tehnica continua.

Se experimenteaza vaccinuri anti-HIV atenuate pe maimute.Problema este gasirea unor secvente genetice-cheie comune tuturor variantelor virale( produse ale genei nef ?).

Vaccinurile anti-HIV inactivate au fost utilizate deja pe unii voluntari umani selectionati.

Vaccinuri antigenice recombinante pe vectori vii se prepara prin insertia la genomul unui virus viu a uneia sau mai multor gene -HIV, care regleaza replicarea uneia sau mai multor glicoproteine, in special din anvelopa virala (gp120 si/sau gp160). Aceste vaccinuri stimuleaza mai ales imunitatea mediata celular, deoarece Ag-le vaccinale sunt prezentate celulelor CD8+ , in asociere cu AG-le MHC de clasa a I-a. Raspunsul umoral postvaccinal in asemenea situatie este insa slab. Sunt in studiu o serie de alte produse vaccinale : vaccinuri cu DNA- nud, vaccinuri cu psudoparticule virale, vaccinuri sintetice lipopeptidice, adjuvanti chimici. Recent, in iulie, 2000 s-a anuntat testarea umana pe 18 subiecti voluntari, la Oxford, a unui vaccin HIV format din ADN modificat pe virusul vaccinal.