Caile de administrare si absorbtia medicamentelor - pe cale orala, prin injectare, rectala, inhalatie

Caile de administrare si absorbtia medicamentelor - pe cale orala, prin injectare, rectala, inhalatie

Medicamentele administrate pe diferite cai, se absorb si ajung in sange. In continuare se distribuie catre tesuturile unde actioneaza, catre organele de epurare, (acestea fiind mai ales ficatul si rinichiul) eventual catre tesuturile de depozitare. Ultima etapa a ciclului farmacocinetic, epurarea se realizeaza, de la caz la caz, fie prin metabolizare urmata de excretie, fie numai prin excretie.

Principalele cai de administrare a medicamentelor sunt:    

- interna, in vederea absorbtiei din tubul digestiv, mai ales in intestin (absorbtie enterala);

- parenterala, adica prin injectare directa in mediul intern (subcutanat, intramuscular, intravenos etc.);          

- externa, adica prin aplicare pe diferite epitelii (mucoase, piele),

Alegerea caii potrivite de administrare, in functie de comportarea farmacocinetica si de situatia clinica, este esentiala pentru obtinerea rezultatelor scontate.

Administrarea pe diferite cai a medicamentelor urmareste absorbtia substantei active in vederea fie a unor efecte sistemice sau generale fie a unor efecte locale sau topice.

Factorii favorizanti ai absorbtiei sunt:

a) prezentarea medicamentului in solutie apoasa;

b) concentratia mare de medicament;

c) circulatia sanguina bogata la locul absorbtiei;

d) suprafata mare de absorbtie (ex. vilozitatile intestinale, alveolele pulmonare)

Factorii trenanti ai absorbtiei sunt:

a) prezentarea medicamentului in solutie uleioasa, suspensie, forma solida:

b) dilutia mare;

c) circulatia saraca la locul absorbtiei;

d) suprafata limitata de absorbtie. 

1. Administrarea pe cale orala

Medicamentele administrate pe cale orala se pot absorbi, adica pot fi preluate in circulatia sangvina fie in stomac, fie in intestin. Medicamentele liposolubile si cele ionizate in proportie mica incep sa se absoarba inca din stomac. Astfel se comporta acizii slabi, care disociaza putin in mediul acid, spre deosebire de bazele slabe. Daca bazele slabe se administreaza sistemic, ele ajung direct in mediul intern, care avand pH usor alcalin, favorizeaza prezenta moleculelor neionizate, liposolubile, astfel incat, in aceste conditii, bazele slabe au tendinta de a trece din circulatie in sucul gastric, simuland un proces de secretie.

I n s t o m a c, medicamentele se absorb putin in general, exceptand alcoolul, iodurile, glucidele, solutiile saline, unele peptone si partial apa. Substantele acoperite cu cheratina sau gluten trec in duoden, nefiind atacate in stomac.     Stomacul plin diminueaza concentratia medicamentelor, in timp ce stomacul gol le le favorizeaza absorbtia. Substantele iritante (iodul, salicilatul de sodiu, guaiacolul, creozotul etc.) nu se administreza decat dupa mese.

Diminuarea functiilor secretomotorii ale stomacului provoaca retinerea timp indelungat a substantelor medicamentoase.

In intestin se gasesc cele mai bune conditii pentru absorbtia medicamentelor: suprafata mare, vascularizare bogata, pH relativ apropiat de neutru, prezenta unor sisteme transportoare. Intrucat mucoasa intestinala are pH=5,3 si continutul intestinal are un pH ceva mai mare, moleculele care se prezinta in proportie mare sub forma nedisociata la pH peste 5,3, adica substantele acide cu pK_a >3 si substantele bazice cu pK_b< 7,8, grupe in care se incadreaza majoritatea medicamentelor, se absorb bine sau relativ bine din intestin. In schimb, substantele complet ionizate, ca si moleculele neutre, insolubile in grasimi se absorb in proportie mica.

Anumite substante de tip fiziologic (ioni organici, aminoacizi, vitamine, baze purinice si pirimidinice) ca si analogi ai acestora se absorb din intestin, prin interventia unor sisteme de transport specializat.

I n i n t e s t i n u l s u b t i r e, substantele insolubile in apa se dizolva sub influenta secretilor intestinale, hepatice, pancreatice. Unele substante pot fi transformate in mediul alcalin al intestinului. In intestinul subtire absorbtia medicamentelor este favorizata datorita bogatei retele sangvine si limfatice.   

Cantitati mici din anumite substante macromoleculare pot trece din tubul digestiv in sange prin pinocitoza sau fagocitoza macrofagica.

Secretiile gastrice si intestinale pot descompune si inactiva unele substante (alcalii, acizi, penicilina cristalina, adrenalina, unii hormoni). Streptomicina si antibioticele inrudite cu aceasta nu se absorb. Pulberile fine, greu solubile sau insolubile pot fi retinute partial un timp indelungat pe suprafata mucoaselor digestive; starile patologice ale tractul digestiv pot modifica absorbtia medicamentelor administrate pe cale orala.      

Mucoasa inflamanta a tractului digestiv incetineste absorbtia, in timp ce mucoasa lezata favorizeaza absorbtia.                         

Diminuarea motilitatii gastrointestinale intarzie absorbtia si favorizeaza actiunea iritanta a medicamentelor si aparitia intoxicatiilor.                         Medicamentele administrate in alimente sau bauturi se absorb in cantitati reduse chiar prin mucoasa bucala.

I n f i c a t medicamentele ajung din intestinul subtire si sunt retinute in circulatia hepatica un timp mai scurt sau mai lung, pana la cateva luni, ficatul fiind din acest punct de vedere, o bariera, dupa care, sunt treptat eliberate in circulatia generala. Bariera hepatica este benefica in cazul patrunderii toxicelor in tractul digestiv; pentru majoritatea medicamentelor insa, duce la diminuarea efectului terapeutic.                  

Absorbtia medicamentelor per os se face intre 20 de minute si cateva ore, in functie de :

- specie;                                                                                   

- natura medicamentului;

- forma farmaceutica;                                                             

- transformarile suferite de subst. medicamentoasa;

- plenitudinea tubului digesiv.

In medicina veterinara, administrarea pe cale orala este utilizata de cele mai multe ori, desi este greoaie sau periculoasa la unele specii (porc, cal). Pe aceasta cale se administreaza medicamente sub forma de bauturi medicamentoase, beuvaje, boluri, pilule, electuarii sau cu ajutorul sondei naso-esofaringiene..

In cazul administrarii pe cale orala trebuie retinute particularitatile fiziologice ale digestiei fiecarei specii: la ierbivore si rumegatoare, stomacul (prestomacele) nu se golesc intre doua administrati de tain. La rumegatoare absorbtia se poate face si in prestomac.

Administrarea medicamentelor pe nemancate, provoaca in mod reflex inchiderea sfincterului duodenal si medicamentele raman in stomac pana la diluare cu secretii din mucus. La unele specii are loc voma.

Antihelminticele se dau dupa un timp de dieta ceea ce favorizeaza actiunea asupra parazitilor si inlatura actiunea adsorbanta si absorbanta a alimentelor.

Factori care influenteaza absorbtia medicamentelor administrate pe cale orala

Absorbtia medicamentelor este influentata de numerosi factori, determinati de functionalitateai tractului gastrointestinal, proprietatile fizico-chimice ale substantei active, forma farmaceutica. Printre factorii care tin de caracteristicile functionale ale tractului intestinal se numara:

1. timpul de golire a stomacului (golirea inceata a stomacului, intarzie sosirea medicamentelor in intestin si in consecinta si absorbtia lor la acest nivel, iar tranzitul intestinal rapid scade absorbtia).

2. prezenta alimentelor, care pot diminua absorbtia medicamentelor, incetinind miscarea catre intestin, intervenind in contactul cu mucoasa sau formand cu medicamentele complexe greu absorbabile.

3. sucul gastric sau enzimele digestive, care inactiveaza medicamentele instabile la pH acid (benzil-penicilina) sau la actiunea enzimelor hidrolitice (insulina, heparina);

4. flora intestinala sau enzimele din mucoasa intastinala, care inactiveaza anumite medicamente (izoprenalina).

O serie de substante se absorb, dar ajunse prin circulatia portala in ficat sunt metabolizate in proportie mare inca de la primul pasaj (de exemplu lidocaina si in masura mai mica morfina si propranololul).

Forma de prezentare a medicamentului, care se refera atat la substanta activa cat si forma farmaceutica a medicamentului influenteaza disponibilitatea farmaceutica a acestuia, care se exprima ca raport intre cantitatea de substanta activa disponibila pentru absorbtie si cantitatea totala de substanta activa administrata. Aceasta disponibilitate poate fi diferita in cazul mai multor medicamente ce contin aceeasi substanta activa, dar sub diferite forme cristaline sau sub diferite forme farmaceutice in sensul ca, aceeasi cantitate de substanta activa se absoarbe in mod diferentiat in functie de forma de prezentare. Aceasta diferenta conduce la inechivalenta terapeutica a unor medicamente echivalente farmaceutic. Medicamentele ce contin aceeasi cantitate de substanta activa/doza si au aceeasi forma farmaceutica se numesc echivalente farmaceutic. De aici concluzia ca un medicament nu este definit complet, din punct de vedere al calitatilor sale, decat in forma finita

Disponibilitatea farmaceutica, adaugata variatiilor individuale in dispozitia farmacocinetica (absorbtie, distributie si epurare si in cadrul epurarii mai ales metabolizarea) explica de ce aceasi doza de medicament poate realiza concentratii diferite la locul de actiune, conducand la inechivalenta terapeutica. Diferentele de biodisponibilitate are o semnificatie clinica deosebita mai ales in cazul medicamentelor cu indice terapeutic mic, la care doza eficace maxima este apropiata de doza toxica.

Proprietatea substantei active care influenteaza in mod hotarator disponibilitatea farmaceutica a medicamentului este solubilitatea. Aceasta proprietate este influentata la randul ei de dimensiunile particulelor si de forma cristalina. Solubilitatea substantelor poate fi marita prin reducerea dimensiunilor particulelor, cu obtinerea de pulberi micronizate formate din particule foarte fine (2-5μm). In acest fel se poate imbunatati solubilitatea substantei active si implicit absorbtia acesteia  (ca in cazul grizeofulvinei, spironolactonei etc.).

Structura cristalina influenteaza de asemenea solubilitatea substantelor active ce prezinta polimorfism, precum si stabilitatea acestora. In general, substantele cristaline polimorfe pot exista sub forma unei structuri instabile, de obicei mai solubile, dar inutilizabila farmaceutic, a unei structuri intermediare metastabile, destul de solubila si deci utilizabila farmaceutic si a unei structuri stabile, dar putin solubile. In timpul pastrarii prea indelungate a unui medicament preparat cu substanta activa in forma metastabila, aceasta poate trece in forma stabila, cu micsorarea considerabila a solubilitatii si implicit a disponibilitatii. Polimorfismul este important in cazul unor medicamente cu structura steroidica, in cazul sulfamidelor, al cloramfenicolului.

Forma farmaceutica este un alt factor important pentru disponibilitate. In general, medicamentele in solutie apoasa au o disponibilitate mai buna decat cele in suspensie. Inechivalenta terapeutica apare cel mai des in cazul medicamentelor echivalente farmeceutic care se prezinta sub diverse forme farmaceutice solide: comprimate, capsule,  administrate oral. Acestea trebuie astfel preparate, incat sa poata dezintegra rapid, punand substanta activa in contact cu sucurile digestive in care se dizolva. La dezintegrare pot contribui si anumiti excipienti care se dizolva, se gomfleaza sau sunt digerati.

Exista teste in vitro si in vivo care urmaresc viteza de dezintegrare a formelor farmaceutice solide pentru administrarea orala, precum si viteza de dizolvare a substantei active continute, dand indicatii directe asupra disponibilitatii farmaceutice.             

Anumite medicamente care sunt inactivate de aciditatea gastrica sau care provoaca iritatia puternica a mucoasei se administreza sub forma de comprimate sau capsule enterosolubile (acestea sunt acoperite cu un invelis relativ insolubil la pH mic (acetoftalat de celuloza ), dar se dizolva la pH-ul mai mare mare din intestin.               

P r e p a r a t e l e r e t a r d - capsule sau comprimate- realizeaza eliberarea lenta a substantei active, absorbtia intestinala si implicit efectul fiind lente si prelungite. Aceste preparate se obtin prin mai multe metode:

- acoperirea depozitului de substanta activa cu membrane, care se dizolva lent;

- inglobarea substantei active intr-o matrice, care determina eliberarea treptata.

- polistratificarea comprimatelor - straturile de substanta activa alterneaza cu straturi de invelis inactiv, care se dizolva mai incet, realizandu-se astfel eliberarea lenta a substanteiactive.                                                                                 

Figura nr. 4. Schema proceselor care influenteaza disponibilitatea medicamentelor administrate oral

2. Administrarea prin injectare

Avantajul acestei administrari consta in absorbtia rapida si completa, ceea ce o recomanda in cazurile de urgente si pentru medicamentele cu absorbtie enterala insuficienta. Dezavantajul acestei administrari consta in tehnica mai complicata a administrarii, implicand asepsie si personal calificat.

Calea subcutanata

Medicamentele injectate subcutanat, ca si cele injectate intramuscular difuzeaza local in tesutul conjunctiv si apoi trec in sange. Moleculele cu masa moleculara sub 3 000 (relativ mici) sunt preluate direct in capilare, iar cele cu mase moleculare de peste 20 000, trec la inceput in vasele limfatice.

Se injecteaza subcutanat: substante usor solubile, neiritante, active in doze mici, substante coloidale si mai rar suspensii. Vehicul poate fi: apa distilata, solutia clorurata izotonica, uleiuri, eterul(mai rar). Preparatele trebuie sa fie sterilizate. Injectarea solutiilor iritante, inclusiv hipotone, hipertone, prea acide sau prea alcaline sunt dureroase si pot provoca necroza locala sau abcese sterile.

In general, injectiile subcutanate sunt relativ dureroase, deoarece inervatia subcutanata este bogata. Injectiile subcutanate se absorb mai incet decat cele intravenoase sau intramusculare, insa efectul este mai de durata.

Solutiile hipotonice se absorb mai repede decat cele hipertonice, solutiile in uleiuri vegetale se absorb mai bine decat in parafina, solutiile coloidale si suspensiile se absorb cel mai incet. Insulinele lente, formate din microcristale de Zn-insulina sunt un exemplu de preparat retard, injectabil subcutanat.

O alta modalitate de a asigura un efect prelungit consta in implantarea sub piele de pelete, in care sunt incorporate diverse substante active, de exemplu testosron sau alti hormoni. Implantele subcutanate cu substante solide sau cristale in suspensie ale preparatelor endocrine au o absorbtie si durabilitate de saptamani - luni. Implantele plate se absorb mai repede decat cele sferice.

In medicina veterinara, injectarea hipodermica (subcutanata) se foloseste in mod frecvent.

Calea intramusculara

Injectarea in muschi prezinta urmatoarele avantaje:

- absorbtia este mai usoara si mai rapida decat pe calea subcutata deoarece tesutul muscular este mai vascularizat iar solutiile respective se gasesc sub o presiune mai mare de cat cele injectate subcutanat;

- efectul iritant este mai mic.

In schimb, complicatiile infectioase sunt mai frecvente pentru injectiile intramusculare, cele mai grave fiind infectiile cu anaerobi, favorizate de substantele vasoconstrictoare.     De asemenea injectarea intramusculara prezinta riscul injectarii accidentale intravenoase.

Aceasta cale de administrare se aplica mai ales pentru:     

- substantele care se absorb greu daca sunt administrate subcutanat;               

- substante greu solubile, uleioase, coloidale, suspensii;

- substante iritante pentru calea subcutanata.                    

O particularitate a administrarii pe cale intramusculara o constituie posibilitatea realizarii de preparate depozit sau preparate retard. Acestea se obtin prin injectarea in muschi a unor solutii uleioase sau suspensii microcristaline in apa, care formeaza depozite locale din care substanta activa se dizolva treptat in lichidul extracelular, de unde este preluata in sange. Un exemplu este benzatinpenicilina (moldaminul) care, injectata intramuscular sub forma de suspensie, elibereaza incet, prin hidroliza, benzilpenicilina solubila. Concentratiile sanguine de antibiotic astfel obtinute sunt relativ joase, dar active timp indelungat.                 

Absorbtia medicamentelor injectate subcutanat sau intramuscular este:

- ingreunata de: edeme puternice ale tesutului, imobilizarea, insuficienta cardiaca, renala, prezenta unor substante vasoconstrictoare (simpatomimetice), prezenta unor substante cu propietati osmotice scazute (polivinilpirolidona);

- favorizata prin: masaj local, caldura, prezenta unor substante vasodilatatoare, adaugarea de hialuronidaza in lichidul injectabil care dimimueaza in acelasi timp si reactiile inflamatorii, durerea, etc.  

In general, doza administrata pe cale subcutanata sau intramusculara este de 2 - 3 ori mai mica decat cea administrata per os.                                  

Calea intravenoasa permite introducerea medicamentelor direct in circulatia sanguina, fiind cea mai rapida cale de patrundere in organism, avantaj important atunci cand se urmareste un efect de urgenta. Astfel, sunt evitate unele piedici in absorbtie (tesutul conjunctiv sau muscular) si secretiile digestive, dar nu si bariera hepatica.      

Doza administrata poate fi controlata exact si, la nevoie, prin perfuzii, se poate asigura un nivel sanguin constant timp indelungat sau introducerea unor cantitati mari de lichid.                                                          

Calea intravenoasa se practica si atunci cand medicamentele nu pot fi administrate pe alta cale, din cauza descompunerii sau a actiunii iritante.                    

Introducerea medicamentelor pe aceasta cale trebuie facuta cu precautie. Injectarea prea rapida poate provoca reactii adverse grave, datorita invadarii bruste a inimii cu concentratii mari de medicament;, de aceea se recomanda ca introducerea in circulatie sa se faca in cel putin un minut, timpul necesar unui circuit complet al sangelui. In general, suspensiile si emulsiile obisnuite nu se injecteaza intravenos pentru ca pot provoca embolii. Alte accidente posibile pot fi reactiile anafilactice sau anafilactoide, reactiile hemolitice, frisonul si reactiile febrile datorate prezentei pirogenilor in solutiile injectate. De asemenea cantitati excesive de lichid pot creste presiunea arteriala si pot provoca insufucuenta cardiaca.              

La animale mari si rumegatoarele mici injectia se executa in vena jugulara. La caini si la pisici in vena safena, la iepuri in vena auriculara. In cazuri rare, cand injectarea intravenoasa nu poate fi executata multumitor, se executa injectii intraperitoneale, mai ales la animale mici si la porci.

Alte cai de administrare prin injectare mai sunt:

- calea intraarteriala, rezervata pentru substantele radioopace folosite in diagnosticul radiologic si pentru substante citotoxice ce se injecteaza uneori regional, a nivelul extremitatilor sau ficatului ce prezinta tumori, sau pentru metaboliti protectori fata de substante citotoxice (de exemplu pentru maduva hematopoietica). Riscurile prezentate in plus de aceasta cale de administrare, fata de injectarea intravenoasa, sunt: tromboza, spasmul arterial, ischemia acuta a tesuturilor irigate de artera respectiva.

- calea intraperitoneala, mai frecvent folosita la animale, la care se practica injectarea si in alte seroase ca cea intraarticulara, pe care se administreaza cortizon si hidrocortizon in cazuri de artrite. La om, serveste ocazional la introducerea de substante citotoxice sau de radioizotopi la bolnavii cu tumori abdominale sau ascita; injectia este foarte dureroasa (se face anestezie locala) si prezinta risc de infectii si aderente.

- calea intrarahidiana, care presupune introducerea solutiei medicamentoase printre vertebre, in spatiu L₂-L₅, subarahnoidian. Solutia injectabila se amesteca cu lichidul cefalorahidian, pentru a evita concentratii si volume prea mari. Astfel se realizeaza rahianestezia.

- calea intraventriculara este un procedeu de exceptie, folosit uneori pentru administrarea de citotoxice in cazul tumorilor cerebrale sau de antivirale, in cazul encefalitelor virotice acute.

- injectarea intracardiaca se foloseste numai in cazuri extrem de grave, ca de exemplu pentru administrarea adrenalinei in cazuri de colaps cardiac.

3. Administrarea bucala sau sublinguala

Comprimatele bucale se introduc in santul dintre gingii si mucoasa obrazului sau sub limba. Acestea se desfac si elibereaza local substanta activa care se absoarbe prin mucoasa bucala care este foarte bine vascularizata. Pe aceast se administreaza numai medicamentele liposolubile, capabile sa traverseze membranele. Moleculele substantei active trec direct in circulatia sistemica, fara a ajunge intai in ficat ca in cazul absorbtiei din intestin, ceea ce poate permite evitarea in parte a procesului de bioinactivare metabolica. Viteza de absorbtie este de regula mare, efectul instalandu-se rapid (comprimatele de nitroglicerina pot opri in cateva minute criza anginoasa). Pe aceasta cale se pot administra si unii steroizi (metiltestosteronul) care sunt instabili la pH-ul sucului gastric si de asemenea sunt inactivati rapid in ficat.

4. Administrarea rectala

Aceasta cale de administrare presupune introducerea medicamentelor in rect, sub forma de supozitoare sau de clisme, urmindu-se efecte locale sau sistemice. Absorbtia este relativ lenta si uneori inegala, dar ficatul este evitat, intrucat venele hemoroidale inferioara si mijlocie nu dreneaza in circulatia portala. Calea rectala se recomanda pentru efecte sistemice atunci cand atunci cand administrarea orala nu este posibila datorita vomei sau a altor tulburari gastro-intestinale, cand medicamentul este puternic iritant pentru mucoasa gastrica sau cand este inactivat de sucurile digestive. De asemenea aceast se foloseste in cazuri de greutate in deglutitie, la copii, la animale care musca, la oameni in stare de inconstienta.                                      

Substantele administrate pe cale rectala se absorb mai greu, de aceea se folosesc doze mai mari cu 25 - 50% decat cele administrate per os.             

5. Administrarea prin inhalatie

Medicamentele introduse pe c a l er e s p I r a t o r I e ajung in plamani, de unde se absorb masiv si foarte repede in sange, datorita suprafetei mari si a bogatiei retelelor capilare a tesutului alveolar (cateva sute de mi² la animale mari, 50 –60 m² la om, caini mari, etc. Bariera hepatica este astfel evitata, iar efectul farmacodinamic se instaleaza aproape la fel de rapid ca dupa injectarea intravenoasa.

Prin aceasta modalitate se administreaza anestezicele generale gazoase si alte medicamente care sunt gaze sau lichide volatile

Aerosolii se administreaza de asemenea prin inhalare. Propulsarea pe caile respiratorii se face cu ajutorul unor dispozitive de aerosolizare a solutiilor, suspensiilor sau pulberilor, prin intermediul unui gaz sau lichid volatil mentinut sub presiune, cu un suflu de aer, sau prin aerul inspirat, pentru anumite sisteme de administrare a pulberilor. Particulele lichide sau solide se depun pe tot parcursul cailor respiratorii, cele mai mari de 10 microni ramnnd pe mucoasa nazala, iart cele mai mici de 1 micron ajungand in bronhiole si alveole si fiind expirate in proportie mare. Dimensiunea optima pentru a se ajunge la nivelul bronhiolelor este de 8 microni. Oprirea voluntara a expiratiei dupa inhalare, favorizeaza depunerea pe peretii bronhoalveolari. Aceasta modalitate de administrare are avantajul ca asigura o actiune predominant locala, la nivelul cailor aeriene. Absorbtia este de regula limitata, concentratia in sange fiind mica pentru dozele uzuale, ceea ce evita efectele sistemice si micsoreaza riscurile toxice. Exemple de medicamentele administrate in aerosoli sunt bronhodilatatoarele stimulante betaadrenergice si anticolinergice, glucocorticoizi, etc.

In medicina veterinara, absorbtia medicamentelor la nivelul cailor respiratoriie are intrebuintari restranse si se datoreaza administrarii prin:                             

- inhalatii, in cazul anestezicelor generale volatile;              

- fumigatie - pentru actiuni locale asupra cailor respiratorii (mai putin eficace la animale decat la oameni).                              

- propulsare sub forma de aerosoli (penicilina si unele antibiotice);                   

- intratraheal, prin injectii, in cazul strangilozei pulmonare.

6. Aplicarea locala pe mucoase si piele

Aplicarea pe mucoase se utilizeaza pentru obtinerea de:

efecte locale (aplicarea pe mucoasa conjunctivala, orala, faringiana, rectala, uretala, vezicala, vaginala).

rareori efecte sistemice (aplicarea pe mucoasa nazala a preparatelor de hormon antidiuretic)

Aplicarea pe piele permite patrunderea lenta a substantelor solubile in grasimi, cele hidrosolubile fiind oprite de stratul extern, cornos. Folosirea unui vehicul uleios si frictionarea locala favorizeaza absorbtia. Pansamentele ocluzive usureaza patrunderea prin piele, ca si leziunile sau infalamatiile pielii. De regula, aplicarea pe piele realizeaza efecte locale, dar in conditiile unei absorbtii crescute, pot aparea reactii adverse sistemice cu caracter toxic.