Cancerul pulmonar microcelular

CANCERUL PULMONAR MICROCELULAR

- Carncerul pulmonar cu celule mici (microcelular , small cell, CBPSC) este distinct clinic , biologic si terapeutic fata de celelalte subtipuri histopatologice de cancer pulmonar.

- CBPSC reprezinta aproximativ 15-20% din toate formele de cancere pulmonare.

- Cancerele pulmonare small cell prezinta o istorie naturala agresiva, cu o mare capacitate de diseminare in ganglionii regionali si la distanta fata de alte tipuri de cancer pulmonar. CBPSC difera de asemenea de alte forme non-small de cancer pulmonar (CBPNS)prin sensibilitatea sa foarte crescuta la chimio- si radioterapie.

- Principiile de tratament ale acestei clase de tumori sunt semnificativ diferite de CBPNS.

Coduri histologice

carcinom small cell fara alte specificari (nos) 8041/3

in "bob de ovaz"    8042/3

carcinom cu celule intermediare 8044/3

cu celule combinate

Diagnostic

• Netratat, CBPSC prezinta o evolutie foarte agresiva : pacientii cu forma diseminanta supravietuiesc numai 5-12 saptamani. Aceasta evolutie clinica este explicata de rata crescuta de proliferare. CBPSC prezinta inalta chimio- si radiosensebilitate ca o consecinta a acestei caracteristici tumorale. La autopsie, aceasta forma de boala este frecvent diseminata, chiar la pacientii cu boala aparent limitatata la torace.
• Nu exista caracteristici clinice distincte ale CBPSC fata de alte tumori pulmonare primare. Tumora primara este localizata obisnuit la nivelul arborelui bronhic central , motiv pentru care simptome ca : tusea, hemoptizia, dispneea si wheezing-ul sunt frecvente. Invazia mediastinala poate determina pareza de recurent laringeu si disfagie. Extensia mediastinala este frecventa si determina obstructia de cava superioara.
• Din punct de vedere al semnificatiei prognostice, cele trei subtipuri histologice small cell descrise ("oat cell", intermediar si mixt) nu prezinta diferente semnificative.
• Stadializarea aplicata formelor non-small este mai putin operanta pentru cancerele "small cell" unde se prefera impartirea in doua categorii : formele limitate si formele diseminate de boala.

Bilantul terapeutic :

Componentele necesare unei evaluari stadiale adecvate trebuie sa includa :

Anamneza detaliata si examinare fizica completa;

Imagistica toracica: radiografie toracica, computer tomografie toracica (CT) , mai ales daca este planificata radioterapia toracica ; bronhoscopia daca nu este identificata nici o tumora la radiografia toracica/CT scan ;

Testele hepatice, cand sunt anormale se solicita prompt echografia hepatica si examenul CT;

Hemoleucograma completa , urmata eventual de biopsia osoasa din ambele creste iliace daca rezultatele sunt anormale;

Examen CT cerebral daca exista un istoric sugestiv sau prezenta deficitelor neurologice in stadiile extensive

Cei mai importanti factori prognostici pentru o evolutie favorabila sunt : stadiul limitat de boala, status bun de performanta, o functie buna cardio-pulmonara, hepatica si renala.

Tratament

• Chimioterapia reprezinta principala arma terapeutica in toate stadiile de cancer microcelular. Problema importanta ramane aceea ca, desi, adesea tumora regreseaza sub chimioterapie, recidiva este foarte frecventa. Astfel, desi tratamentele actuale obtin un raspuns favorabil in 80% din cazuri, mai putin de 10% supravietuiesc dupa 2 ani.
• In studiile recente, rata de vindecare este apreciata la 3% pentru toate stadiile.
• Un numar redus de pacienti raman in remisiune completa  la 3 ani de la debutul tratamentului si pot fi considerati vindecati .
• Radioterapia toracica si iradierea profilactica cerebrala au valoare numai la anumiti pacienti. In rare circumstante, chirurgia poate juca un rol in tratamentul pacientilor cu boala foarte limitata la care mediastinoscopia a dovedit prezenta stadiului I-II.

Chirurgia

• Diagnosticul de carcinom microcelular a reprezentat o conditie de excludere de la interventia chirurgicala. In ultimii ani, indicatiile chirurgicale au crescut progresiv de la abordul formelor periferice pana la acela al formelor local-avansate cu restanta tumorala dupa chimioterapie.
• Indicatiile tipului de interventie chirurgicala sunt similare cu cele aplicate in formele non-microcelulare.
• Totusi, mai putin de 10% din pacientii cu CBPSC beneficiaza de o interventie chirurgicala. In aceste situatii, tratamentul chirurgical se asociaza cu un tratament chimioterapic.

Radioterapia

Cancerul bronhopulmonar microcelular este radiosensibil. Radioterapia are indicatii in formele localizate de boala (50-60Gy) si cu scop de iradiere profilactica a encefalului.

Radioterapia toracica determina regresia tumorii primare si a adenopatiilor in 90% din cazuri. Problema practica este prinderea tumorii intratoracice intr-un camp de iradiere.

Extensia campului de iradiere este problema de controversa : intre iradierea larga, invluzand ariile ganglionare regionale contigui sau limitarea numai la volumul neoplazic initial. Campul de iradiere cupride tumora primara cu margini de circa 1,5-2,5 cm, mediastin, regiunea hilara homolaterala si adenopatiile mediastinale localizate la o distanta de mai putin de 5 cm sub carena , pana la jugulare. Hilul controlateral sau regiunea subclaviculara nu sunt iradiate de rutina. Cordul nu trebuie sa primeasca mai mult decat 40gy , mai ales daca au fost utilizate antracicline in chimioterapie.

Radioterapia standard prevede in general o doza totala de 50Gy, administrata in fractii de cate 2Gy timp de 5 zile pe saptamana. O suplimentare (boost) de 10 Gy (2Gy/zi timp de 5 zile) pe volumul tumoral redus poate fi utila la anumite subgrupe de pacienti. Radioterapia poate reduce probabilitatea de recidiva locala la 25%-30% din cazuri, fata de chimioterapia sigura cu un avantaj de supravietuire cu putin peste 5% la 3 ani.

Doua meta-analize au indicat prezenta unui beneficiu redus dar semnificativ in ameliorarea supravietuirii la pacientii cu CBPSC tratati cu RTT in asociatie cu chimioterapia.

In prezent, asocierea chimioterapiei (CHT) si RT reprezinta standardul actual de practica pentru majoritatea pacientilor cu CBPSC cu boala limitata la un hemitorace.

Iradierea craniana profilactica

Iradierea profilactica cerebrala a fost preconizata pentru a preveni dezvoltarea metastazelor cerebrale. Cancerele anaplazice cu celule mici sunt inalt metastazante si la nivelul SNC : 10% din pacienti prezinta metastaze cerebrale la debutul bolii si 25% din pacienti fac metastaze pe parcursul evolutiei bolii ( ratele cumulative la 2 ani ating 50% incidenta metastazelor cerebrale).

Iradierea profilactica a encefalului reduce incidenta metastazelor cerebrale de la 20% la 6%. Tratamentul chimio-radioterapic la debut se recomanda la pacientii cu metastaze cerebrale sincrone cu tumora primitiva. Se recomanda doze de 24-30 Gy in 2 saptamani, dupa ce s-a incercat obtinerea remisiunii complete prin administrarea de 4-6 cicluri de chimioterapie primara. Experienta actuala privind radioterapia craniana profilactica la pacientii cu CBPSC demonstreaza ca :

Nu exista o indicatie a radioterapiei decat la pacientii aflati in remisiune completa ;

Rolul RPC la pacientii cu remisiune completa nu este precizat ;

Riscul de aparitie a metastazelor SNC poate fi redus cu mai mult de 50% prin administrarea de iradiere craniana profilactica in doza de 2400cGy.

Chimioterapia

Tratamentul optim determina rate de raspuns tumoral in 80-90% din cazuri, din care 50-60% sunt raspunsuri complete si rate de supravietuire la 2 ani de 15% pana la 40%.

Mai multe asociatii chimioterapice au fost utilizate cu succes (tabel 1) , fara a exista diferente semnificative intre un protocol sau altul. Cel mai frecvent utilizat protocol este Etoposid-Cisplatin (EC) datorita profilului sau toxic favorabil si activitate la tumorile initial tratate cu asociatii cu Ciclofosfamida.

Durata optima a chimioterapiei este 4-6 cicluri de chimioterapie (sau doua cicluri de chimioterapie dupa obtinerea celui mai bun raspuns tumoral).

O durata mai mare a tratamentelor nu a demonstrat nici un beneficiu.

Chimioterapia in doze foarte mari (high dose chemotherapy) cu transplant autolog cu celule stem (susa , matca) reinfuzate nu a demonstrat rezultate pe termen lung mai bune decat terapia conventionala si nu se recomanda decat in cadrul unor studii clinice.

Monochimioterapia este recomandata la pacientii in varsta, la cei cu boli cardio-vasculare sau renale asociate.Etoposidul a demonstrat rate de raspuns de 65%-80% la pacientii in varsta, cu o toxicitate moderata si o medie de supravietuire de 9-11 luni.

Noi citostatice s-au impus recent in tratamentul cancerelor pulmonare non-microcelulare : Taxanii, Gemcitabina, Vinorelbina si derivatii de Campto : Irinotecan si Topotecan.

Protocoale de chimioterapie mai frecvent utilizate in cancerele pulmonare small cell

CAV

Ciclofosfamida    1000 mg/m2 , i.v. ziua 1 Doxorubicina    45 mg/m2 i.v., ziua 1 Vincristina    1,4 mg/m2 i.v., ziua 1(maxim 2 mg)

Se repeta la fiecare 21 de zile.

EP

Etoposid  100-120 mg/m2 i.v., ziua 1,2 si 3 Cisplatin   75-80 mg/m2 i.v. ziua 1 sau Carboplatin la AUC 6 in ziua 1

Sau

Etoposid 100 mg/m2 i.v. zilele 1-3 Cisplatin 25 mg/m2 i.v. zilele 1-3

Se repeta la 21 de zile pana la 4-6 cicluri.

Carboplatin    AUC i.v. ziua 1 Etoposid 100 mg/m2 zilele1-3

Se repeta la 3 saptamani; Carbo-Etoposid activitate echivalenta cu Cisplatin+Etoposid dar mai bine tolerat.

RR=60-80%, 10-15% raspunsuri complete, supraviesuirea mediana : 10-12 luni.

ACE

Ciclofosfamida    750 mg/m2 i.v. sau Ifosfamida 2000 mg/m perfuzie scurta zilele 1-5 Doxorubicina   40-50mg/m2 i.v. ziua 1 Etoposid 100-120 mg/m2 i.v. ziua 1-3

Se repeta la fiecare 29 de zile, pana la 4-6 cicluri.

RR=70-80% RC, supravietuire mediana 14 luni (boala limitata) si 9 luni (boala extinsa).

CAVE 

Ciclofosfamida    1000 mg/m2 i.v. ziua 1 Doxorubicin 50mg/m2 i.v. ziua 1 Vincristina    1,5 mg/m2 i.v. ziua 1 Etoposid    60 mg/m2 i.v. zilele 1-5.

Se repeta in ziua 29.

CAV alternand cu EP cicluri ca mai sus cu primul ciclu CAV alternand la 3 saptamani cu un ciclu EP

Topotecan 100mg/m2 perfuzie scurta zilele 1-3.

Strategia terapeutica mondiala

a. Boala limitata

Chimioterapia : tratamentul multimodal bazat pe polichimioterapie si radioterapia toracica reprezinta tratamentul standard actual. Pentru pacientii cu stadiul I de boala, tratamentul chirurgical urmat de chimioterapia postoperatororie determina rezultate echivalente cu cele ale pacientilor cu cancere pulmonare non-microcelulare. Asociatia de chimioterapie de electie in boala limitata este : Etoposid si Cisplatin (sau Carboplatin ) datorita efectelor toxice mai reduse, activitatii similare cu protocoalele ce includ Doxorubicina si Ciclofosfamida si datorita faptului ca acest protocol poate fi combinat concomitent cu radioterapia cu toxicitate acceptabila.

Radioterapia toracica creste controlul local  si supravietuirea si trebuie administrata tuturor pacientilor cu boala limitata; determina ameliorarea cu 5% a supravietuirii la 3 ani cand se asociaza chimio- cu radioterapia fata de pacientii care primesc chimioterapia singura.

Iradierea profilactica craniana (ICP) este indicata la pacientii cu remisiune completa dupa boala limitata initial deoarece reduce riscul de metastaze cerebrale si amelioreaza supravietuirea.

Tratamentul standard al pacientilor cu stadiu limitat trebuie a fie o combinatie de chimioterapie cu Ciclofosfamid, Doxorubicina si Vincristina (CAV) sau Etoposid si Cisplatin si radioterapia toracica (RTT) administrata fie in timpul primelor 2 cicluri de chimioterapie (simultan) fie dupa 4-6 cicluri de chimioterapie (secvential).

Asociatia CAV determina rate de raspuns de 80-90% , rate de raspuns complet de 50-60%, un timp mediu de supravietuire de 12-16 luni si un timp de supravietuire fara boala la 3 ani de 10-15%.

Asociatia VP-16 si Cisplatin este la fel de activa precum CAV in cancerele microcelulare dar este asociata cu o toxicitate mai redusa , ceea ce o recomanda a fi administrata concomitent cu radioterapia.

b. Boala extinsa

Polichimioterapia este tratamentul de electie cu efect mai ales paliativ.

Deoarece majoritatea pacientilor prezinta un status functional depreciat si boli asociate se poate accepta un protocol de chimioterapie mai putin agresiva ce poate determina o paliatie echivalenta dar cu toxicitate mai redusa!

Cand boala isi reia evolutia (este in progresie ) trebuie reluata chimioterapia , dar numai la pacientii cu un status bun de performanta.

c. Boala recidivata

Optiunile terapeutice depind de : sediul anatomic al recidivei, simptomatologie si tratamentul prealabil.

Recidiva locala la pacientii fara iradiere toracica prealabila este optim tratata prin radioterapie paliativa.

Recidivele tardive la pacientii cu CBPSC care au raspuns initial la chimioterapia bazata pe Cisplatin vor fi tratatate utilizand acelasi protocol inca o data.

Astfel, polichimioterapia cu alte asociate (precum CAV) sau monochimioterapia cu Topotecan (injectabil sau oral) este tratamentul de electie in aceste situatii.

Evaluarea raspunsului

Evaluarea raspunsului post-terapeutic este recomandata la finalul tratamentului prin repetarea explorarilor imagistice radiografice initiale (recomandari ESMO).

Urmarire

Nu exista nici o evidenta ca urmarirea pacientilor asimptomatici cu cancere bronho-pulmonare small cell este necesara. Examinarea specifica este indicata numai cand situatia clinica o impune (recomandari ESMO).