Coreea acuta Syderham 1685, Clasificarea parkinsonismului

Coreea acuta Syderham 1685

Debut frecvent in copilarie (14-15 ani). Asociaza - misc. coreice

- hipotonie musc.

Etiolog. - origine reumatica (str. β-hemolitic)→ 30-92 t. rezultate variabile

Epidemiologie - Coreea = manifestare tardiva a infectiei streptococie

- Coreei simple fara relatie cu RAA

ag. virali?

Ca si infectie reumatismala

- Anotimp > luna III - IV / XI - XII; copii astenici, . tarati

Fact. Favorizanti; emtii, traumatisme.

Morfopatologic; - leziuni inflamatorii, difuze, nespecifice cu infiltrat perivse

- v. dilat, hemorag. petisiale / degenerari axonale si glioza reactionala, un striat, talanu. n. distol, cortex F-P / lez > af. si reg. subtol. , mezencefal

Clinic - debut - progresiv - sapt.

- brusc - febra, anorex, poliartralgii

- miscari coreice, hipotonie, labilit. emotionala pshica

- Copilul este neatent, nervos, modificari - sens / . diminua

mers → topaie

- perioada de stare → miscari coreice cu sediu si ritm variabil - exagerat de eforturi

fizice, mentale, emotii

- ↓- relaxare, izolare, dispar in somn

→ ± hipotonie musc. / ROT pendulare

Dg. ↑VSH, fibrinogen, ALSO

Evolutie - vindecare endocordita mitrala / aortica

- complicatii Cord pericardita

miocardita

Mortalit. 2%   ----- Cord - 20%

F. clinice - partiala, . .., maligna, gravidit.

- familiala benigna

Tratament - Hacloperidol, barbiturice, fenotiazone, ac. valproic, antiinflam. nessteroidice

- Profilactic - PENICILINA

Boala James Parkinson 1817 - B. degenerat aSN "paralizia agitata"

Epidemiologie - a 3-a boala ca frecventa dintre b. neurologice

- incidenta anuala 50 cazuri / 100.000 loc.

- prevalenta 200 - 250 / 100.000 loc.

- > la femei si la 50 - 55 ani

Etiologie - ipoteze

Fact. genetic - transmitere AD (?) Ag HLA BW₁₈ - B₁₄ mai frcvent

- (?) subtipuri de BP cu determinism genetic

Fact. de mediu - toxici - substante neurotoxice - apa ?

- Mn, Ca, MTPT (1 metil - 4 fenil - 1,2,3,6 tetrahidropyridina)

- pacienti ce au primit analogi de meperidina → o forma de Parkinson → distrugerea neuronilor DOPA din substanta neagra si neuronii adrenergici din locus ceruleus

- toxina din mediu (?)→ BP idiopatica

- "factori fiziologici" → determina o depopulare neuronala >ca in cortex ± agresiunea fact. viral / toxic ± vulnerabilitatea genetica → B. Parkinson

- Fact. imunologic - In BP se evidentiaza

- Ac antineuronali

- Ac antisubstanta neagra in LCR

- Teoria . .. endocrine

evidentiaza starea de "stress exidativ" cu

Scaderea: glutotionului, feritinei, complexului I (respir. mitocondr.)

Cresterea: Fe, radicalilor liberi / . . → distructie neur.

Anatomo patologic - "paloare" a subst negre

m - atrofie + disparitia neuronilor pigmentati

MTPT intra in astrocite → transformat in MPTP⁺ → metabolizat si eliminat in MPP⁺ ce este fixat in locusurile de DOPA din nervii terminali → concentrat in mitocondrii → moarte neuronala

Meperidina - analog. deriv. piridinic MPTP

MPP⁺ - metil fenil piridina

Fact. Toxic exogen

endogen → Peroxidul de Hidrogen H₂O₂ → produs ce rezulta din

metab DOPA

catabolizat + Fe⁺⁺⁺→

catalaza / proxidoza

→ tulburari in detoxifierea H₂O₂ → efect citotaxic asupra neuronilor aminoformatori pe calea

hidroxi radicali liberi

radicalilor superoxixi ? TRIGGER

radicalilor lipid - peroxizilor

??? Defecte genetice in genomul mitocondrial (↓ activ. "complexului 1" necesar metabolismului oxidativ) → ↓ metab. oxidativ → cresterea stressului oxidativ + efecte toxice de subst. de tip MPTP → leziuni neuronale

leziunea neuronala → pierdere neuronala crescuta in Z. compacta cu r. gliala, macrifage cu pigment melanic

- in neuroni - corpii Lewy - markeri cu BP (incluzii eozinofile i. citopl., ovale cu zona centrala densa si un halon in jur - contin proteine si microfilamente) ≠ de B. Alzheiner

- se diul: l.n. , locus ceruleus, nezencefal - tegmentul ventral, NDX, cortex, pedicul

A Simptomele clinice apar cand cantitatea de DOPA ↓ cu 60-70% din totalul neuronilor pigmentati

Mec. compensatorii - hiperactivitatea neuronilor restanti

- hipersensibilitatea recept. DA postsiraptici ce mentin crescuta . .. functionarea caii DA

PATOGENEZA

DA N putamen → Ef. inhibitor asupra Ach

(ln) n. nigrostriati candat

↓ DA → hiperfunctie colinergica

→ afectarea palidului → AKINEZIA

↑ GABA medular + ↑ α medular → HIPERTONIA

↑ GABA → NVL tol → Aria motric. sepl. (G) → AKINEZIA

afectarea nucl. subtalamic cu palidum int.

DEPRESIA → afectarea circuitelor - Noradrenegice

- Serotoninergice

Sdr. Confuzional → afectarea cirduitelor colinergice ascendente

Hiptens → lez. neuronilor catecolaminergici - Tr. cerebral

- maduva sp.

TRENORUL - mec. de producere neelucidat

(?) Ritm tremorigen de orig. talamica (stereotaxia NVL Tal → opreste tremur)

(N) Tal - NVL inhibat de l.n. / patologic apare ritmul talamic → cortex motor → calea piramidala → neuron α

Clasificarea parkinsonismului

1. - Parkinsonism idiopatic (corpusc. Lewy) ≈ 200 / 100.000
2. - Sdr. Parkinson plus:

sindrom de atrofie multisistemica (Degenerarea Striomigrala, Sdr. Shy - Drager, Atrofia sporadica olivoponto - cereberoasa)

B. Steele - Richardson - Obszewski (paralizia supranucleara progresiva - SRO, PSP)

Degenerarea Corticala - ggl. bazali

Atrofia polidala progresiva

Parkinson - Dementa -SLA

B. neuronului motor - Parkinsonism

Sdr. dementiale - B. Alzheiner, B. corticala difuza cu Corpi Lewy

B. Pick

Dementa fronto - temporara

3. - B. Eredodegenerative - B. Hallerworden - Spaitz

B. Huntington

Distonie - parkinson

B. Machado - Josep

Neuroacantocetoza

Atrofia familiala olivo - ponto - cerebeloasa

Sdr. de dementa talamica

4. - Parkinson secundar
• Medicamentos - blocati R - DA (neuroleptice, antiemetice)

. . . DA (rezerpina, tetrabenzina)

Litium

Hemiatrofie - hemiparkinsonism

Hidrocefalus

Hipoxia

Infectios - infectii fungice, HIV, PESS

cefalite (letargica, . . postencefalita)

B. Creutzfeldt - Jacob

B. Gerstnaun - Straussler - Scheinker

B. incluziilor hialine intracelulare

Metabolice - hipocalcemie Parkinsonism (calcificarea ganglionara bazala)

DHL, Degenerarea hepatocerebrala cronica

ceroid Slipofuscinoza, encefalomiopatia mitocondriala

gangliozidoza GM, B. Gaucher

Paraneoplazic, + psihogenic, + siringomezencefalic, + encefalopatia boxerilor, + toxice (MPTP - 1 metil - 4 fenil - 1, 2, 3, 6 tetrahidrotiridina; monoxid de carbon, intoxicatii cu MN, metanol, CS₂, disulfiram)

Tumori

Vascular - multiinfarct

B. Binswainger

SIMPTOMATOLOGIA B.P.

debut la aprox. 50 ani, tremor static ± senzatia de intepenire, lentoare in miscari, crampe musculare, stare depresiva. Stare = tremor, akinezie, hipertonie extrapiramidala.

TREMOR (80% din cazuri) 46 c/sec de repaus, pseudogestual / de pedalare / AS, MI. Cap → . .., mandibula, barbie, exceptional cap. Dispare in somn / declansata / agravata, oboseala, emotii.

Poate apare si un tremor de atitudine

AKINEZIE intarziere in demarajul miscarii → bradikinezie

Miscari spontana, voluntara, de asociatie → bradikinetic

Automatic ↓ sau absente / imobil, clipeste rar

Vorbirea - lenta, tahifenie → accelerarea debitului

polilalie → repetarea pana la epuizarea adebitului

Scrisul - lent / micrografic

Mers - dificil . .. / achinezii paradoxale → obstacole

chinezie paradoxala - emotii

acatizie

Rigiditate musculara hipertonie plastica, agonisti / antagonisti → aspect "sudat", "?", perna psihica

Alte tulburari → depresie, halucinatii - confuzie, anxietate

→ tulburari vegetative - hiper → sialoree

→ sebacee

→ sudoratie

- hipotensiune

- incontinenta urinii

- constipatie

→ edem / cianoza extremitatilor

→ hipotensiune ortostatica. Tulburari trofice - artroze / retractii tendinoase

→ ROT vii / exagerate / de linie mediana / ↑ R. de postura a segmentului ↓ R. de postura generala

→ > frecventa ↓ verticalit. / convergenta

Evolutie → agravare in doua forme → compensat

→ decompensat

Pronostic → functie →varsta - tinerii au raspuns bun la DOPA

→forma clinica - forma tumorigena pronostic mai bun ca in forma akinetica - hipertona

Speranta de viata ~ in limite N

Caracterele parkinsonismului

Diagnostic + B. Parkinson

Dg. → istoric

→ examen clinic

→ laborator / RX

→ EEG, CT, RMN, LCR N

Manif. clinice in B. P.

hemiparkinson

tremor de repaus

absenta semnelor neurologice piramidale, disfunctii atipice de varbire

progresie lenta

raspuns dramatic la L - DOPA

afectarea reflexelor posturale

B. Parkinson → blanda

→ moderata

→ severa

D.D. B. Parkinson

I.

cu alte afectiuni = tremor esential (7-11 c/sec > MS, cap → misc. de negatie / voce modif., nu are akinezie / rigiditatea apare la varstnici < / > copil, tanar)

tremor de atitudine - cu bratele intinse (alcoolici / drogati; hipertiroide)

hemipareza AVC ≠ hemipark.

sdr. pseudobulbare

hidrocefalia cu pres. N → t. intelectuale

→ sfincteriene

→ musculare

RMN /CT alterat

senescenta - dificic DD; pt. BP raspuns bun la L - DOPA

II. DD Sdr. parkinsoniene

afectiuni degenerative, altele decat B. Parkinson

sdr. iatrogene / neuroleptice blocheaza D₂; trat. anticolinergic efect bun, nu L - DOPA

sdr. toxice: CO, Mn

sdr. metabolice - DHL

sdr. postencefalitice

alte etiologii - tumorale

- traumatice

- vasculare ASC

HTA

TRATAMENT

↓ DOPA → activatoare ale transmisiei dopamirigene - L - DOPA

↑ Nr. colinergici → blocarea transmisiei colinergice - anticolinergice

Cauza degradarii neuronale necunoscuta → nu se poate administra un tratament care sa vindece boala

Mecanismul de act. al medicamentelor antiparkinsoniene

Cresterea eliberarii de DA la nivel strial (ex. Viregyt)

Inlocuirea secretiei insuficiente de DA (ex. L - DOPA)

Utilizarea unor medicamente care sa intervina in degradarea DA centrale (ex. inhibitori MAO - B, COMT)

Cresterea sensibilitatii R - DA din striat (ex. Trivostal, Antidepun)

Utilizarea anticolinergicelor centrale pt. contracararea secretiei colinergice induse prin insuficienta secretiei DA (ex. Romparkin)

TRATAMENT

→ Medical → cu L - DOPA (+ inhibitori DDC)

→ cu anticolinergice

→ cu . .

→ cu agonisti DA

→ cu inhibitori MAO (selegiliu); COMT (Tolcapone)

→ Chirurgical → talamotonie stereotaxica

→ talamostimulare

→ implante neuronale (MSR fetale)

→ Fizioterapie → Kinetoterapie, ionizari

→ Psihoterapia

Principii de tratament

1. Se incepe cu doza minima eficace
2. La formele tremorigene se vor utiliza anticolinergice, antiparkinsoniene / in formele akinetice
3. In caz de ineficienta primara se recurge la L - DOPA si inhibitor DDC
4. Ineficienta secundara - ca la 3) + Trivostal + 2)
5. Doza zilnica va fi fractionata cu cat aceasta e mai crescuta
6. Nu se schimba fara motiv un medicament eficient
7. scaderea eficientei / netoleranta → un nou medicament dar cele vechi se vor suprima treptat altfel accidente grave, agravari

Metabolismul periferic si central al DOPA

Periferic    Central

3OMD  BHE 3OMD

COMT COMT

L - DOPA L - DOPA

efecte secundare

X AADC -digestive (greturi, AADC

varsaturi, diaree)

Dopamina -cardiovasculare (HTA/ Dopamina

hipotensiune, T. ritm)

MAO COMT

DOPAC 3 - MT

Inhibitori - Benzerozid / Carbidopa

(Modopar) COMT MAO

- Carbidopa (Sinemet)

AHV

Inhibitori

- MAO B - Selegiliu 5mg/zi

- COMT Tolcapone

Se cauta utilizarea unor medicamente care sa inhibe degradarea DOPA central.

Modopar 62,5 / 125 / 250 mg (L - DOPA + Benzerozida)

Sinemet (Nokom) 100 - 250 mg (L - DOPA + Carbidopa)

Posilogin progresive 3 - 125 mg/zi 3-5 zile pana la 600 - 800 mg/zi

Dupa 2 - 6 ani de tratament → blocaje si fluctuatii a performantelor motorii → declinul performantelor, distonii - diskinezii, manif. psihosenzoriale

DOPAMINA

Fenilolanina Tirozina DOPA NA

Adrenalina

FAH TH DDC Feniletanol

Amino N metil

Transferaza

COMT MAO

3 - Metoxitiramina DOPA C

3 - MT

MAO COMT (cateocol - O - Metil -

AC Homo- Vanilie HVA

Transferaza)

FAH - fenilalaninhidroxilaza

TH - tirozinhidroxilaza

DOPA - dioxifenilalamina

DDC - dopadecarboxilaza

MAO - monoaminoxidaza

DOPA - 3,4 dioxifenilacetic

3OMD - triozimetyldopa

AADC - aromaticacid decarboxilaza

Inhibitori

- COMAT entacapone

tolcapone

. ..

- MAO selegiliu

Avantaj agonisti DA / act. directa R - DA striati; nu necesita conversia in produs activ / nu reactioneaza cu aminoacizii plasmatici / durata de actiune lunga fata de L - DOPA / nu sufera metabolizare oxidativa si → nu genereaza radicali liberi care sa determine stress oxidativ asupra neuronilor DA

Tratamentul fluctuatiilor motorii / posibilitati

"wearning off" - L - DOPA cu eliberare controlata, agonisti DOPA

- un alt agent cu act. indelungata (Selegiliu, Amantadin, anticolinergic, doze frecvente si scazute pt. a preveni diskinezia)

"on - off" - tratament ca la "off" - L - DOPA lichid sau apomorfina pt. un "on" rapid

yo -yo - de folosit agonistul dopaminic ca agent principal + in cant. mici L - DOPA, carbidopa

esec de daza - L - DOPA + carbidopa - se piseaza si se dizolva in lichid → favorizeaza tranzitul in stomac

esec de doza dupa masa proteica - dieta cu proteine la sf. zilei / nutritie echilibrata

Tratamentul diskineziilor

de vf. de doza - de redus L - DOPA + carbidopa si de inlocuit cu alte medicamente

diskinezii difazice tratament ca si pentru yo - yo

distonie / diskinezie → . . , Amantadin, .

Fluctuatii → dependente de doza → debut de doza "paradoxale", achinezie

→ de sf. de doza ← t. presinaptici priveste stocarea, sinteza, eliberarea DA

→ independente de doza, circadiene (fara leg. cu L - DOPA)

→ apar la tineri / doze mari de L - DOPA

Duskinezii

doza → 1. inceput "distonii de dimineata" → bolism

→ 2. mijloc frecvent > miscari coreo - atetozice - hipersensibilitate RDA

→ 3. sf. "distonii de dimineata" - bilism

1. - 2. nivel sg. ineficace - blocaj / deblocaj

Agonisti DA - ≈ DA, sintetici act. R-DA

Bromciptina - monoterapie initiala 5-50 mg/zi; asociat L-DOPA 15-20 mg/zi → scade L-DOPA

Lisurid 0,1 mg/zi → pana la 4,5 mg./zi in 4-8 sapt.

Pergolid 0,1 mg → 3-5 mg./zi ± L-DOPA

Piribendil (trivostal) 100 - 300 mg/zi (formele premorigene)

Apomorfina 1 mg s. c. (act. scurta

Inhibitori MAO - B selegiliu (Deprenil - Eldeprin) se opune formarii radicalilor oxidativi liberi, 10 mg/zi debut / ± asociat L - DOPA / sau agonist DOPA

Stimulatori R - DA amantadina 200 - 300 mg/zi; la debut / sau dupa pierderea eficacitatii DOPA

Anticolinergice → tremorul - indicatie majora in sindromul parkinsonian postneuroleptic - Romparkin 4 - 8 mg/zi

trihexifenidil     contraindicatie: Glaucom, HT, . ,

Kemodrin (10-20 mg/zi) / Lepticur (50mg/zi)  tulburari psihice / intelectuale

Alte terapii - antidepresive, triciclice IMIPRAMINA (Antideprin / . / . ) 10mg/zi

AMITRIPTILINA (ELAVIL, LAROXYL) - efect antikinetic si antidepresiv 25 mg . 3/zi

Dieta: alimentele bogate in proteine impartite in mai multe mese pe zi pt. ca rezorbtia aminoacizilor de origine alimentara → inhiba competitiv rezorbtia L - DOPA

Psihoterapie → rabdarea medicului

pacient B.P. sentimente de solitudine dureroasa !

Inteligenta si sensibilitatea pastrate multa vreme

- riscul de mortalitate scade 50%, longevitate extinsa cu cativa ani